為加強藥品委托生產監督管理，促進醫藥產業高質量發展，國家藥監局組織起草了《關于加強藥品受托生產監督管理工作的公告（征求意見稿）》，現向社會公開征求意見。

請于2024年12月10日前，將有關意見按照《意見反饋表》格式要求反饋至電子郵箱yaopinjianguan-2@nmpa.gov.cn，郵件標題請注明“受托生產監管公告意見反饋”?！　?/span>

國家藥監局綜合司
2024年11月1日

附件1

關于加強藥品受托生產監督管理工作的公告
（征求意見稿）

為進一步督促藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）和受托生產企業共同履行保障藥品質量的義務，不斷提升藥品質量，推動產業深度轉型升級，鼓勵發展新質生產力，現就加強藥品受托生產監督管理工作有關事宜公告如下。

一、強化受托生產企業的質量責任

（一）【總體要求】受托生產企業應當確保藥品生產過程持續符合法定要求，嚴格遵守藥品生產質量管理規范（以下簡稱GMP），嚴格按照注冊標準和核準的生產工藝組織生產，嚴格履行質量協議和委托生產協議約定的義務。

（二）【受托生產企業應具備的條件】受托生產企業應當具備與受托產品相匹配的機構、人員及質量管理體系，保證雙方質量管理體系有效銜接，確保生產過程及藥品質量持續符合法定要求；具備與受托產品相匹配的生產線及充足的產能，滿足受托產品的生產需求；具有較強技術轉移能力、質量保證能力、風險防控能力；具有良好的信用狀況、履約能力、運營能力及可持續發展能力。

（三）【受托生產企業對委托方的選擇原則】受托生產企業應當建立委托方質量管理體系評估機制。在接受委托生產前，應當對持有人質量管理體系進行全面評估，評估重點應當包括委托方質量管理體系運行情況、技術轉移管理能力、受托生產品種的風險因素、共線生產的可行性等，委托生產企業符合評估要求的，方可簽署委托生產協議與質量協議。優先選擇組織機構健全、質量管理體系完備、具備研發能力、掌握委托生產藥品關鍵工藝技術、關鍵人員履職能力良好的持有人開展合作。

（四）【配合技術轉移要求】委托雙方應當強化產品技術轉移過程風險識別、溝通、分析、評估、處置和培訓，確保產品技術轉移研究充分，轉移前后藥品質量一致。委托雙方在技術轉移過程中，如發現對方在硬件條件、生產管理、質量管理等方面難以完成技術轉移的、可能產生藥品生產質量風險的，應當停止合作。涉及委托研發的產品，持有人、研發機構和受托生產企業之間應當密切配合，共同完成技術轉移工作。

受托生產企業在技術轉移過程中應當做好以下工作：（1）配備技術轉移機構和人員，明確其崗位職責；建立健全產品技術轉移質量管理制度，審核持有人制定的產品技術轉移方案，并落實方案要求；（2）依法依規做好設施設備的確認、工藝驗證、清潔驗證、檢驗方法等確認驗證工作和共線生產風險評估工作；（3）配合委托方匯總分析技術轉移數據、記錄，審核技術轉移報告，確保技術轉移過程記錄和數據真實、準確、完整、可追溯。（4）根據工藝驗證、清潔驗證、檢驗方法等確認驗證工作和共線生產風險評估結果，與委托方共同制定生產工藝規程、內控質量標準、相關記錄和操作規程等。

（五）【風險防控要求】受托生產期間，受托生產企業應當基于品種類型、工藝特點、在產情況，協助持有人開展季度風險研判分析和年度產品質量回顧分析。根據質量協議和委托生產協議約定，對可能存在合規風險、質量風險的委托生產項目，會同持有人及時采取有效的風險控制措施。對存在重大合規風險或質量風險的應當立即停止生產，并向委托生產雙方所在地省級藥品監督管理部門報告。受托生產企業應當建立藥物警戒制度，配合持有人開展疑似不良反應的監測、識別、評估和控制工作。

對持有人的現場派駐人員，受托生產企業應進行必要培訓；受托生產無菌制劑等高風險產品的，不得以任何理由拒絕派駐人員進入潔凈區。持有人現場派駐人員應定期參加無菌制劑培養基模擬灌裝等驗證活動。

（六）【質量管理體系銜接要求】受托生產企業應當根據委托生產協議、質量協議和持有人轉移的技術文檔建立受托生產文件體系，指定專人負責與持有人的質量管理體系銜接工作；質量協議中應當明確持有人有權查閱與受托生產活動直接相關的管理制度和操作，確保受托生產符合法律法規、技術規范以及持有人質量管理等要求。委托雙方應當利用信息化手段開展生產、檢驗全過程文件和記錄的審核、傳遞、數據歸檔等工作，應當確保質量管理體系有效銜接，強化藥品記錄和數據管理，保證受托生產信息真實、準確、完整和可追溯。

（七）【雙方溝通要求】受托生產企業應當配合持有人建立質量信息溝通程序，按照風險管理原則，制定溝通信息清單（包括但不限于偏差、變更、不符合質量標準的結果、重要的異常趨勢、批生產檢驗記錄、確認與驗證、留樣觀察和穩定性考察、上市后藥物警戒信息、接受藥品監督管理部門檢查情況、不良信用記錄等），明確溝通人員名單和職責、溝通方式、溝通時限，就質量協議執行過程中遇到的問題，及時、主動地與持有人溝通協調，并保存溝通記錄。

（八）【加強共線生產管理】受托生產企業應對品種共線生產的可行性和可控性負主體責任，應當系統梳理所有生產線上的共線生產品種情況（包括已批準上市藥品、臨床試驗用藥品、試制樣品等），綜合考慮產品特性、物料性質、生產規模、生產工藝等因素，根據《藥品共線生產質量風險管理指南》全面系統地開展共線生產風險評估，并根據評估結果及時完善產品共線策略，如采取獨立空調控制系統、專用生產設備或配件、階段性生產等必要的措施，防范污染、交叉污染、混淆、差錯、超負荷生產等風險，最大程度降低藥品共線生產風險，充分保障藥品質量安全。

受托生產企業應每年審核和回顧各階段共線生產策略，并向所有共線品種委托方通報審核回顧情況；擬引入新品種、物料共線生產時，應當及時將共線生產風險評估情況通報所有共線品種的委托方；對委托方的反饋意見，受托生產企業應當進行認真研判，并采取相應的糾正預防措施。

受托生產企業應當對共線生產實際產能進行充分評估，根據生產線設計的實際產能，合理確定接受委托生產的品種數量和批次數，不得超負荷生產。

（九）【受托生產同一品種的管理要求】同一受托生產企業接受多家持有人委托生產同一品種，或者受托生產企業自身持有相同品種的，應當分別制定相應的工藝規程，物料管理和生產過程應當相互獨立、嚴格區分；確有需共用的物料，應該經過嚴格評估。

（十）【留樣和穩定性考察要求】持有人、受托生產企業應當加強對樣品的管理，確保滿足委托生產藥品的追溯和調查要求。鼓勵委托雙方對委托生產的物料和制劑產品按照藥品GMP要求進行留樣和開展穩定性考察。

對于貯藏條件嚴苛（常溫保存條件以外）的藥品，委托雙方均需對委托生產的物料和制劑按照藥品GMP要求進行留樣及穩定性考察。在同一質量管理體系下的母、子公司之間或者不同子公司之間委托生產藥品的，可由受托生產企業統一進行留樣及穩定性考察。

持有人的穩定性考察工作，可自行開展或者委托具有資質的第三方檢驗機構，不得委托生產該藥品的受托生產企業開展。

（十一）【檢驗要求】鼓勵持有人與受托生產企業同時具備委托生產品種相適應的檢驗能力。對無菌藥品等重點品種，持有人委托受托生產企業進行檢驗的，每生產10批次成品，對成品至少抽樣1批次；生產成品不足10批次的年度，當年對成品至少抽樣1批次自行檢驗或者送至具有資質的第三方檢驗機構進行檢驗。同一質量管理體系下的母、子公司之間或者不同子公司之間委托生產藥品的，可由受托生產企業統一進行檢驗。

（十二）【配合審核和檢查】受托生產企業應當配合持有人開展現場審核工作，配合持有人所在地省級藥品監督管理部門開展延伸檢查。在審核和檢查期間受托生產企業不得隱瞞真實情況或提供虛假材料，不得代替持有人撰寫評估報告。

持有人和受托生產企業應當采用符合GMP要求的信息化手段記錄保存生產、檢驗全過程數據，確保能夠高效的進行質量審核工作。

二、加強受托生產的監督管理

（十三）【受托生產許可原則要求】申請人擬申請辦理受托生產藥品生產許可證（以下稱C類許可證）核發或者申請C類許可證許可事項變更的，各省級藥品監督管理部門應當按照《藥品生產監督管理辦法》（市場監管總局令第28號）、《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》（2020年第47號）等要求嚴格審核，并結合本公告第（二）項要求進行評估。

（十四）【人員資質及生產管理要求】各省級藥品監督管理部門在審批許可事項時應當嚴格審核有關人員資質。擬受托生產無菌藥品的，生產負責人、質量負責人、質量受權人均應當具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，且其中至少三年為無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗。受托生產中藥注射劑、多組分生化藥的，生產負責人、質量負責人、質量受權人應當具備同類型制劑產品三年以上生產和質量管理的實踐經驗。

（十五）【長期停產的復產要求】長期停產（最近一次藥品再注冊周期內未開展商業化規模生產）擬恢復生產的，應當符合國家藥監局《境內生產藥品再注冊申報程序》中關于長期停產藥品復產的相關要求。對于國家短缺藥品和臨床必需易短缺藥品，可以通過委托生產形式恢復生產；對于其他藥品，需按批準的要求恢復生產并達到放行條件后，方可申請辦理委托生產。

相關生產線長期未生產上市放行產品（無菌生產線超過1年、其他類型生產線超過3年）的，受托生產企業應當開展復產前確認和驗證，并向所在地省級藥品監督管理部門申請藥品GMP符合性檢查，通過檢查后方可接受委托生產。

（十六）【嚴格出具同意受托生產意見書】擬接受委托生產（含接受本省企業委托）的，由受托生產企業向所在地省級藥品監督管理部門提出申請。

受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門應當嚴格審核受托生產企業提交的申請資料（清單見附1），結合受托品種的劑型和生產線通過藥品GMP符合性檢查情況（檢查要求見附2）出具《同意受托生產意見書》（模板見附3）。需重新組織開展藥品GMP符合性檢查的，應當在檢查通過后出具《同意受托生產意見書》。

對于以下情形，原則上不得出具《同意受托生產意見書》：

1. 持有人同劑型產品近三年內出現監督抽檢不合格、生產檢查不符合藥品GMP要求等違法違規情形的；

2. 受托生產企業同劑型及生產線近三年內出現監督抽檢不合格、生產檢查不符合藥品GMP要求等違法違規情形的；

3. 委托生產無菌藥品的，持有人和受托生產企業雙方均不具有三年以上同劑型藥品商業化生產經驗的。

（十七）【持有人品種轉讓的管理要求】對于持有人變更的，受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門應當嚴格審查，對于以下情形原則上不得出具《同意受托生產意見書》：

1. 近三年內擬轉讓品種多批次不合格或生產環節抽檢不合格、注冊核查不通過、該品種監督檢查結論不符合藥品GMP要求、出現藥品不良反應聚集性事件的；

2. 受讓方已持有相同品種的；

3. 持有人持有同一品種多種規格，僅轉出部分規格的；

4. 距離上一次持有人變更時間不超過三年的；

5. 上市申請獲得批準不超過三年的；

6. 藥品審評（含上市申請、補充申請、一致性評價申請）期間的。

（十八）【許可證發放】受托生產企業取得《同意受托生產意見書》后，委托方應在6個月內向委托方所在省級藥品監督管理部門申請辦理B類生產許可事項。受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門，依據下述情形適時核發或變更C類藥品生產許可證：

1. 以委托生產形式申請藥品上市許可的，在委托方取得B類生產許可證后、申請藥品上市許可前辦理C類藥品生產許可證。

2. 已上市品種申請委托生產涉及場地變更為備案類變更的，委托方應當先取得B類生產許可證，完成生產場地備案后辦理C類藥品生產許可證；涉及場地變更為補充申請審批的，委托方應當先取得B類生產許可證，受托方取得C類生產許可證后，委托方再向國家藥監局藥品審評中心提出補充申請。

3. 已上市品種申請持有人變更的，在委托方取得B類生產許可證后、申請藥品上市許可持有人變更前辦理。

受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門審核后，按程序辦理藥品生產許可證核發或變更，并按要求載明相關事項。

（十九）【委托生產有效期】持有人所在地省級藥品監督管理部門審批辦理許可證委托生產有效期時，委托生產許可有效期自批準之日起3年。受托方所在地省級藥品監督管理部門審批辦理許可證委托有效期時，應當按照委托方登載的有效期進行登載。

在此期間，相關藥品生產許可證、藥品注冊批件或者委托生產協議等資質證明文件失效的，該委托關系自然失效。委托方和受托生產企業在委托關系屆滿前6個月內可申請延期，僅延續委托生產有效期的原則上不開展檢查。

（二十）【主動注銷許可情形】持有人及受托生產企業應在每年年底前，梳理許可證上注冊品種獲批情況以及受托品種委托生產情況。如存在因未成功實現技術轉移、委托生產品種未獲批上市許可、商務合作等因素終止受托活動的，持有人及受托生產企業應當于次年3月底前主動向所在地省級藥品監督管理部門申請注銷或核減相應生產范圍。

（二十一）【年度檢查全覆蓋和抽檢要求】受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門應當每年對受托生產企業實施全覆蓋檢查，并將同一家生產企業接受多家持有人委托生產同一品種的情形作為檢查重點。

各省級藥品監督管理部門應當加強對委托生產品種的抽檢力度。持有人所在地省級藥品監督管理部門可通過生產、進口、流通（含網絡）、使用等環節抽樣，或者商請受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門在生產環節抽樣和（或）檢驗，確保完成年度全覆蓋抽檢。

（二十二）【關鍵人員履職能力考核評估】省級藥品監督管理部門在持有人委托生產許可審批以及日常監管中，應當強化藥品委托生產雙方企業關鍵人員履職能力考核評估，根據考核評估和檢查情況，可采取不予許可、約談、告誡、限期整改等措施，必要時可進一步采取暫停生產、銷售等風險暫控措施。

（二十三）【跨省監管協作】各省級藥品監督管理部門利用藥品安全信用檔案和國家藥品抽檢信息系統等平臺，做好跨省委托生產品種監督檢查信息和質量抽檢信息傳遞。持有人所在地省級藥品監督管理部門發起聯合、委托檢查或質量抽檢等商請需求的，受托生產企業所在地省級藥品監督管理部門收到需求后應當及時對需求予以回應，確認配合開展檢查或抽驗的，應當在雙方約定的時間內反饋監督檢查或質量抽檢結果信息。

（二十四）【違法行為查處】藥品監督管理部門發現持有人或者藥品生產企業在申請生產許可過程中，涉嫌提供虛假人員學歷、履歷、提供虛假數據或者記錄、編造現場評估報告等的，按照《藥品管理法》第一百二十三條查處。

受托生產企業在受托生產期間，存在生產假劣藥品、編造生產檢驗記錄、未經批準擅自改變生產工藝或者受托生產行為未遵守《藥品生產質量管理規范》等情形的，應當依法承擔相應的法律責任，由受托方所在地省級藥品監督管理部門按照《藥品管理法》第一百一十六條、第一百一十七條、第一百二十四條、第一百二十六條和第一百二十七條等查處。

受托生產企業所在地省級藥品監管部門應當及時將上述違法違規行為及查處情況通報持有人所在地省級藥品監督管理部門。

三、其他事項

（二十五）【整改要求】各省級藥品監督管理部門應當加強政策宣貫，督促持有人和受托生產企業對照本公告要求開展全面自查。受托生產情況與本公告要求不一致的，受托生產企業應當與持有人溝通協商，制定整改方案，原則上整改時間不超過一年。省級藥品監督管理部門應當督促持有人和受托生產企業限期整改；限期整改不到位的，依法暫停其委托生產活動，或者核減相關生產范圍直至依法吊銷藥品生產許可證。

（二十六）【政策支持導向】鼓勵創新藥、經衛生健康主管部門確定的臨床急需藥品、應對突發公共衛生事件急需藥品和治療罕見病藥品等通過委托生產方式擴大產能。對于臨床價值低、同質化嚴重的藥品，原則上不得委托生產。

（二十七）【鼓勵信息化和高質量發展】鼓勵持有人和受托生產企業建立藥品生產、檢驗全過程信息化管理體系。新開辦受托生產企業、新增受托生產品種所在生產線涉及國家集采、高風險藥品的，鼓勵配備制造管理系統（MES）、實驗室信息管理系統（LIMS）、文檔管理系統（DMS）、倉庫管理系統（WMS）等生產質量信息化管理系統，持續改進完善質量管理體系。

鼓勵高水平、專業化的合同研發生產型受托生產企業（CDMO）發展，支持其接受委托生產，支持其接受世界衛生組織認定的具有嚴格監管能力機構（WLA）的監督檢查。

（二十八）【執行日期】本公告自發布之日起執行。本公告發布前已受理的藥品生產許可、藥品注冊申請與本公告要求不一致的，省級藥品監督管理部門、國家藥監局藥品審評中心應當指導申請人按照最新要求完善申請資料或者重新提出藥品生產許可、藥品注冊申請。法律、法規、規章以及國家藥監局另有規定的除外。

附：1.藥品受托生產意見書申請資料清單

2.出具《同意受托生產意見書》的檢查要求

3.××省（區、市）藥品監督管理局藥品受托生產意見書

 （模板）

附1

藥品受托生產意見書申請資料清單

1.受托生產申請（形式自擬，加蓋公章）；

2.擬接受委托生產的藥品的批準證明文件及附件、質量標準的復印件；在研品種的研制進度（包括但不限于是否完成臨床試驗、如為可豁免臨床試驗的應當提供相應依據、工藝驗證批次情況、是否擬定質量標準等）；持有人同劑型產品近三年未發生監督抽檢不合格、生產檢查結論不符合藥品GMP要求等違法違規情形說明；長期停產恢復生產的提供相關情況（情況說明是否滿足第十五條的規定）；

3.擬接受委托生產車間或生產線許可檢查結果或者最近一次GMP符合性檢查告知書；

4.受托生產企業同劑型及生產線近三年未發生產品抽檢不合格、生產檢查結論不符合藥品GMP要求等違法違規情形說明；無菌藥品委托生產的，持有人和受托生產企業雙方同劑型藥品商業化生產經驗情況說明；

5.受托生產企業自評估報告：包括設施設備與申請品種工藝匹配情況、擬受托品種同類型制劑藥品實際生產經驗情況、共線生產風險評估及相關持有人審批情況、產能情況（包括共線品種數量、各品種近兩年生產批次、批量情況，擬受托生產后生產線產能匹配情況）、對持有人的質量管理系統進行評估審核情況（包括委托方質量管理體系運行情況、技術轉移管理能力、受托生產品種的風險因素、分析共線生產的可行性等）、不良信用情況等；

6.委托雙方的委托合同和質量協議復印件（涉及商業機密的可不顯示）；

7.雙方關鍵人員履歷；

8.持有人對受托生產企業的評估確認報告：包括對其機構與人員、生產設備、生產經驗、生產線產能、檢驗能力（如需要）和共線生產風險評估能力等；

9.涉及持有人轉讓的，轉出方與受托方應當提供在規定時間內核減原批準委托生產范圍的承諾書，以及相關情況說明。情況說明主要包括符合公告中第（十七）條的情況；

10.材料真實性聲明；

11.申請企業對于業務辦理人員的授權委托書。

附2

出具《同意受托生產意見書》的檢查要求

一、受托生產線有已上市產品

受托生產生物制品、無菌藥品等高風險藥品，應當依據該品種或者所在生產線一年內檢查結論為“符合要求”的藥品GMP符合性檢查結果告知書出具《同意受托生產意見書》；受托品種為其他類型藥品的，應當依據該品種或者所在生產線五年內檢查結論為“符合要求”的藥品GMP符合性檢查結果告知書，出具《同意受托生產意見書》。

二、受托生產線為新建生產線無已上市產品

可以依據一年內該生產線結論為“符合要求”的許可檢查結果出具《藥品受托生產意見書》。

上述“情形一”中告知書結果超出期限的應當組織開展藥品GMP符合性檢查，“情形二”中許可檢查結果超出期限可組織藥品GMP符合性檢查或按許可標準開展檢查，組織藥品GMP符合性檢查的可基于受托品種開展，符合要求后予以出具。新建、改建、擴建車間和生產線且已有上市產品的，可基于已上市品種開展藥品GMP符合性檢查。

受托生產線通過相應劑型GMP符合性檢查，但沒有下發藥品GMP符合性檢查結果告知書的，既往檢查未發放GMP符合性檢查告知書的，省級藥品監督管理部門可結合既往檢查結果辦理《同意受托生產意見書》。如受托生物制品、無菌藥品等高風險藥品一年內通過相應劑型GMP符合性檢查的報告。