中國醫藥創新的瓶頸在哪里？

針對這個長期困擾產業界的問題，不同的歷史時期有不同的答案。美國工程院院士、原力生命科學董事長孫勇奎在首屆太湖醫藥創新大會上指出，中國醫藥騰飛需要與之匹配的生態實力，現階段的瓶頸在于以市場為主導的轉化醫學體系比較欠缺。

反映到產業中是，中國新藥研發的內卷非常嚴重，繼上百家公司搶灘PD-1之后，CAR-T也開始遭遇圍攻，截至2020年6月，中國CAR-T臨床試驗數量達到357項，位居全球首位，占比達到53.3%，如今，進入臨床階段的CAR-T療法多達36款，其中，絕大部分都聚焦在熱門靶點CD19。

“創新藥的研發需要打開腦洞，尋求突破”，北京大學腫瘤醫院副院長沈琳指出，不同于生物類藥容易被模仿、可以快速推進，創新藥的研發很難彎道超車，沒有探索精神做不出First in Class。

01 雄鷹折翼：中國醫藥生態的瓶頸在于轉化醫學？

一般來說，新藥的研發流程主要包括，生物學的基礎研究、工業界的評估與立項、臨床前的研究、早期臨床研究、晚期臨床研究、工藝生產等六大關鍵區塊。相較于美國市場，中國醫藥研發的歷史比較短，總體來說，中國醫藥產業在基礎研究、項目評估、早期臨床研究方面的基礎非常薄弱。

“生物醫藥產業騰飛需要與之匹配的生態實力”，孫勇奎指出，整個生態的所有環節必須齊頭并進，倘若某個環節力量特別弱，即便是雄鷹也難以展翅翱翔。作為新藥研發的基礎，生物學新發現的重要性不言而喻，但與此同時，針對這些生物學新發現進行項目評估的能力同樣至關重要。

“我反對所有人都去做市場”，法國國家醫學科學院院士、天津大學心血管病研究所所長何國偉呼吁，整個生態需要有一部分尖端人才去做基礎研究，與此同時，還要有一部分人去做轉化醫學，并且，做轉化醫學的人需要有臨床醫學和基礎研究兩方面的背景，或者推動這兩個領域進行合作。

中國過往并未投入大量資源進行基礎研究，整個生態的基礎研究能力也比較薄弱，加科思創始人兼董事長王印祥表示，基礎研究轉化成藥物上市是一個漫長的過程，過去幾十年，醫學界有大量的研究并未實現轉化，尤其是腫瘤領域，針對現有的研究成果，企業其實完全大有可為。

如今大熱的KRAS就是一個很好的例子。作為人類定義的第一個腫瘤基因，早在1982年，科學界就從膀胱癌細胞中克隆出了KRAS的致癌基因，卻始終沒有辦法將其開發成藥物，一直到2013年，加州大學舊金山分校的Kevan Shokat教授找到抑制方法，最終才使這款藥物今年剛剛問世。

新藥研發需要具備很強的問題解決能力，孫勇奎解釋，從立項到臨床前的過程中就有很多坑，比如，默克的HIV管線曾面臨各種問題，多次差點夭折，從立項到上市，最終花了將近15年時間。

“中國醫藥創新的瓶頸就是以市場為主導的轉化醫學比較欠缺”，在孫勇奎看來，當前的轉化醫學模式存在很多問題，最常見的就是學術團隊為主導、發表文章為目標、轉化和產業化效率比較低。

企業主導的市場轉化醫學體系，最大的特點是以臨床價值為導向，采取市場化的運營，可以根據大學、研究機構、醫院等展現出的結果，將針對基礎科學的研究判斷與立項評估節奏往前推。事實上，一旦打通了二者之間的融合壁壘，很多臨床上所發現的問題，其實可以用于反哺基礎研究。

對此，何國偉認為，中國的醫藥創新必須著眼于轉化醫學，從臨床上找問題，然后通過自有實驗室的基礎研究，或者與其他基礎研究人員進行合作交流，充分了解藥物的作用機制，然后找到治療靶點，并通過綜合運用器械、藥物、療法、手術等多種手段，最終才能解決疾病困擾。

面向未來，何國偉表示，中國醫藥生態，除了藥物研發，還涵蓋了醫療器械、治療技術、診療設備、健康管理等方方面面，僅僅局限于藥物創新是不夠的，整個生態需要協同發展，共同進化。

02 反內卷？新藥研發的制勝關鍵是產品定位

“中國新藥研發正在迎來黃金時代，問題是企業能否抓住時代的機遇。”

針對當前的新藥研發局面，沈琳教授將其總結為四個字：多快也亂。比如，從1915年啟動血液腫瘤研究開始，中國抗腫瘤的歷史其實不過105年，在CAR-T領域，卻已經出現了一哄而上的扎堆現象，中國的CAR-T現在基本分布在9個靶點上，主要用于消化道、肝癌和胰腺癌的治療。

對此，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授表示，市場上以抗體為基礎的腫瘤免疫治療，其實還有單抗、雙抗和ADC，并且，下一代細胞療法，CAR-NK的問世也為細胞治療帶來了新的希望。馬軍指出，CAR-T顯然不是唯一辦法，但卻是有效的辦法，所以市場同質化非常嚴重。

“有些靶點就不要再碰了，太多了”，馬軍舉了一個例子，說明同質化帶來的后果，PD-1/PD-L1曾經需要80萬一年，現在一年大概3萬就夠了，經過這次藥價談判，未來可能幾千塊錢就夠了。

“國內的很多創新藥企目前仍然是一個開拓者的角色，許多產品都是基于以往十年、二十年的經驗在做”，君實生物CEO李寧表示，藥企現在需要做的是基于今后十年、二十年的發展趨勢，進行基礎研究與臨床轉化的布局，這就要求企業不僅要發揮自身所長，還需要有充分的市場前瞻性。

“無論對于哪個公司來說，我覺得下一個階段，對立項的考驗會更嚴峻”，榮昌生物CEO房健民認為，現在產品立項最起碼應該是best in class，如果跟著其他人后面做是沒有前途的，并且，市面上的項目信披還有時延，通常5年后才能驗證項目的真實可行性，一旦砸下去，代價非常大。

面對前有猛虎、后有追兵的市場競爭，房健民認為，下一個階段，企業需要回到藥物研發的本質，從對生物學的基礎理解出發，結合企業自身的特點以及臨床的實際需求，找到切入點實現差異化。比如，同樣的ADC藥物，不同的抗體、不同的毒性小分子、不同的偶聯方式，效果截然不同。

“未來最重要的發現，可能會出現在臨床研究領域”，房健民指出，“這將是越來越重要的一個方面，而不是一拍腦袋就做決定，或者，別人用什么，我也用什么。一款藥物往往可能需要做幾十個甚至上百個臨床試驗，然后從中找到出路，其中，我覺得臨床科學家的介入至關重要。”

針對不同的產品定位，研發策略與市場路徑也完全不同。比如，生物類似藥講究fast follow，創新藥則需要step by step。此外，沈琳教授認為，產品的定位需要立足國際市場，不能只看自己的市場定位，這一點，納米單抗恩沃利單KN035的整個優化之路，其實提供了許多經驗與教訓。

事實上，康寧杰瑞的這款產品最早在定位的時候，針對的是一個相對免疫惰性的腫瘤細胞，這對于初創企業來說相當于進入到了誤區，后來沈琳教授的團隊發現，這款產品的客觀有效率在同類中其實差不多，所以最后在臨床I期的時候，重新定位做超人群試驗，最終才取得了關鍵突破。

這種臨床實踐，不僅給病人帶來了更多的生存機遇，也為整個研發生態提供了啟示意義。在沈琳教授看來，最有效的研發方式是打通臨床團隊與轉化醫學的溝通壁壘，真正做到bench to bed。

03 新藥研發很難彎道超車 沒有探索精神做不出FIC

不同于生物類似藥可以彎道超車，真正的創新藥沒有捷徑可走，兩者的研發之路可謂截然不同。

“沒有探索精神很難做first in class的探索”，沈琳教授指出，這非常考驗臨床團隊與轉化醫學團隊的實力與心理。畢竟，整個研發過程涉及到轉化試驗、營養、心理、外科介入、急救、護理等方方面面，并且還需要應對臨床試驗結果可能不達預期的局面，總體上來說，一定要膽大心細。

“整個過程需要打破框架，尋求突破”，但沈琳教授同時也提醒藥企，倘若在研發中確實遭遇瓶頸，該放手是要放手。比如，在C-met抑制劑方面，2015年之前，國內產品一直非常領先，臨床效果也很明確，當時沒有繼續推就在于市場太小，但沈琳教授團隊一直在保持跟蹤，準備隨時重啟。

除了臨床轉化、產品定位與認知框架，在新藥研發的過程中，臨床試驗的質量也尤為關鍵。根據多年的臨床經驗，沈琳教授將影響臨床試驗的主要因素，總結為六個方面：1.產品的定位；2.產品的性能；3.國內外的研發進展；4.適應癥的選擇；5.資源的投入與配置；6.市場預見性。

2021年6月，作為國內首個ADC藥物，榮昌生物自主研發的瑋迪西妥單抗正式獲得附條件批準上市。這款由沈琳教授牽頭進臨床試驗的藥物，最初在TDM1研究時，雖然在乳腺癌上成功了，但在胃癌上卻失敗了，倘若繼續做乳腺癌的優效性研究將面臨很大風險，如何抉擇成了一道難題。

當時，市面上也并沒有可供借鑒的經驗，沈琳教授表示，最終雙方來回反復討論了一年多，這期間臨床一期試驗已經展開了，并且還是以胃癌為主、乳腺癌為輔，此后，雙方決定利用現有的模型與特點另辟蹊徑，將胃癌和尿路上皮癌兩項適應癥作為切入點，并取得了全球領先的臨床數據。

“最重要的是一定要有科學研究的態度，從早期的藥物發現、臨床前研究，一直到臨床研究都需要遵循探索精神”，房健民表示，創新藥的研發非常考驗企業對科學的理解以及團隊的向心力。

除了在ADC之外，沈琳團隊在CAR-T上也曾經歷類似的考驗。比如，針對最具潛力的新興靶點CACLDN18.2，最早在研發的時候就發現了很多問題并進行了更行，但后續進入臨床階段還是遭遇了很多新的難題，并且沒有經驗可循，最終就是case by case，建立了防治神經毒性的標準SOP。

“我做了幾百例缺損修復，沒有兩個是一樣的，深度、高度、位置、大小和傳導數的關系都不同”，何國偉表示，他經常會在做手術的時候就會想到這一點，每當下了手術就會把這些病人的血液和DNA分離出來做基因檢測，進一步研究這些病人的發病機理，并借此再去設計相應的治療方案。

具體實踐中，針對不同的階段，提高臨床質量的側重點不同。北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科副主任、院長助力宋玉琴指出，臨床前階段，除了毒理學研究，企業需要臨床功課，早期臨床階段，節奏需要張弛有度，尤其在劑量爬坡的時候，晚期臨床階段，需要質量與速度并舉，非常考驗團隊。

“我們經過這么多年下來發現，合作團隊是最重要的。首先，研發團隊決定了產品的質量，其次，運行團隊決定了是否可以隨時調整方向，最后，合作團隊的能力，決定了是否可以跟上臨床步伐，這3個層面，任何一個團隊掉鏈子，無論是速度還是質量，均會受到很大影響”，沈琳教授表示。

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