導讀：O+Y雙免疫療法為腫瘤治療帶來了全新模式

近日（10月12日），百時美施貴寶宣布，全球首個CTLA-4抑制劑逸沃（伊匹木單抗注射液）已正式在中國上市。與此同時伊匹木單抗注射液（ipilimumab，Yervoy）在中國的銷售價格被公開（規格：50mg/10ml售價：28000元），引起業界的高度關注與討論。

公開消息顯示，目前伊匹木單抗全球共獲批4種用法，不同適應癥的使用方法和周期不一樣，價格也不一樣，具體價格如下表所示：

注：價格單位為“元”

如此價格一出，有網友評論伊匹木單抗注射液定價太貴，BMS這是完全不考慮中國市場；這于目前正火熱的“抗癌神藥”PD-1對比，價格更是相距甚遠。

目前國內PD-1年治療費用約在4至5萬（國產四大PD-1品種全部納入醫保），伊匹木單抗年費用最高134萬，是PD-1的33倍，最低50萬，是PD-1的13倍。如此價格一出，在沒有醫保報銷的情況下，只能是讓中國患者望而卻步。不過有網友指出，這是為維護全球定價；也有網友表示，貴沒問題，關鍵是要和效果匹配，這也或許是為后面進行醫保談判做準備，畢竟每年的醫保談判，抗癌藥都將面臨著大幅降價。

那么伊匹木單抗注射液究竟有何特殊之處？為啥都認為價格昂貴？未來前景怎樣？國內藥企布局如何？

伊匹木單抗

全球唯一已上市CTLA-4抑制劑

伊匹木單抗注射液是一種重組人源化單克隆抗體，可與細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)結合。CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4）是一類表達于活化T細胞表面的免疫球蛋白超家族成員，通過與抗原細胞表面的受體結合，下調免疫應答，終止免疫反應。換言之，CTLA-4參與免疫負調節。故而CTLA-4抑制劑通過阻擋CTLA-4分子與其配體CD80/CD86的相互作用，增強T細胞的活化和增殖，攻擊腫瘤細胞。

伊匹木單抗為CTLA-4抑制劑的代表藥物，于2011年3月25日，獲FDA批準單藥療法用于治療無法手術切除或轉移性黑色素瘤患者，是目前為止，全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制劑。此次作為第一個也是目前唯一在國內獲批的CTLA-4抑制劑，逸沃將與PD-1抑制劑歐狄沃（納武利尤單抗注射液）聯合，用于不可手術切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。

1+1＞2

締造免疫治療創新時代

值得提及的是CTLA-4與PD1/PDL1抑制劑同為免疫檢查點的免疫藥物，作用機制類似，但又有所不同，CTLA-4抑制劑主要作用于T細胞發育早期，而PD-1抑制劑則主要作用于T細胞成熟后的效應階段，二者系統作用于腫瘤免疫的多個環節和維度。PD1/PDL1抑制劑可以使機體免疫正常化，而CTLA-4抑制劑則屬于免疫增強劑，提高機體的免疫殺傷作用。簡單來說就是一個把T細胞活化，一個利用活化的T細胞去殺傷腫瘤。

圖片來源：找藥寶典

事實上，CTLA-4抑制劑的研究早于PD-1/PD-L1抑制劑，但由于CTLA-4抑制單藥有效率低以及副作用較大的缺點，被PD-1/PD-L1抑制劑“后來者居上”。

后續經過一系列臨床研究發現，伊匹木單抗可以與PD1抑制劑聯用，起到“松剎車、踩油門”作用，相輔相成，成倍放大療效，從而獲得1+1＞2的作用。這為目前PD-1靶點重復、同質化嚴重的困境帶來新的研發方向，也為CTLA-4抑制劑開發進一步的增強了信心，同時締造免疫治療創新時代。

據不完全統計，截至目前伊匹木單抗注冊的聯合治療臨床試驗超過300項，主要是針對PD-1抗體敏感的腫瘤研究。另據藥智數據統計，截至目前FDA已批準了伊匹木單抗與納武利尤單抗多項聯合用藥療法，研究數據表明，組合用藥與其中任何一種藥物的單藥治療方案相比組合用藥的緩解率和生存期都取得了非常顯著的提升。

伊匹木單抗與納武利尤單抗聯合療法研究概覽

注：以上數據為手動搜索整理，如有遺漏，歡迎補充。

此外，伊匹木單抗聯合用藥提高用藥效率，還在不斷的拓展適應癥中，尤其是在“O+Y”的聯合療法中，從一線到輔助治療方案不斷的開拓研究。

此次，伊匹木單抗注射液在國內獲得的適應癥也是納武利尤單抗與伊匹木單抗（O+Y）的聯合療法，第一個也是目前唯一在國內獲批的CTLA-4抑制劑。另，據藥智數據顯示，還有O+Y雙免疫療法的經典聯合用藥還有10余項臨床試驗已在國內處于關鍵注冊臨床橫跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多種癌種。

O+Y雙免疫療法中國臨床登記試驗進展詳情

數據來源：藥智數據

聯合療法激發“掘金”之旅

信達、復星、康寧杰瑞等已布局

據悉，2012年至2020年，Yervoy的銷售收入由7.06億美元增加至16.82億美元。另，據弗若斯特沙利文報告，全球抗CTLA-4藥物銷售收入于2030年預期將達到83億美元。在中國，抗CTLA-4藥物市場預期將于2030年達到17億美元，2024年至2030年的復合年增長率為30.6%。

如此具有市場潛力前景的藥物，無疑吸引一大批制藥企業競相加入賽道中，其中信達生物與康寧杰瑞進展最快，均已進入臨床3期。此外，復星醫藥的重組抗CTLA-4全人單克隆抗體注射液（HLX13）用于無法切除或轉移性黑色素瘤、晚期腎細胞癌、微衛星高度不穩定性或錯配修復缺陷的轉移性結直腸癌治療以及黑色素瘤輔助治療于去年獲得臨床試驗批準，進入I期試驗。

國產伊匹木單抗生物類似藥研究進展

數據來源：藥智數據

總結

目前，CTLA-4抑制劑正在不斷的積極開發中，尤其是雙免疫療法為腫瘤治療帶來了一種全新模式后，其聯合療法適用更多瘤種及輔助/新輔助治療方面將更加受到追捧。不過就此次在中國的定價，就單藥年費用就超40萬，對于一個普通的患者而言已經是望而卻步，再加上聯合療法還需支付PD-1的藥價，那將是不可承受之重。希望后續國產CTLA-4抑制劑的快速上市，能給予原研一定的沖擊，大幅降低藥品價格，給予患者更多的用藥選擇。

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