導讀：mRNA技術究竟是什么？它真的像我們所認為的那樣神奇嗎？

一場突如其來的新冠疫情，讓mRNA技術火得過了頭，憑借mRNA新冠疫苗，多家相關公司在2021年瘋狂吸金。財報顯示，短短6個月內，輝瑞mRNA新冠疫苗營收達到113億美元，Moderna營收達到59億美元，總計172美元，約合1112億元人民幣。這個數字有多瘋狂？要知道，疫情前的全球疫苗市場，銷售額高居榜首的是輝瑞的13價肺炎疫苗，2020年全年的銷售額也才剛剛達到58億美元，甚至不及mRNA新冠疫苗一個季度的收入。

看到了巨大商業機會的各大制藥公司開始積極布局mRNA賽道。法國制藥巨頭賽諾菲曾宣布計劃向mRNA藥物專業公司Translate Bio支付 32 億美元，旨在解決與使用傳統 mRNA 工具作為治療方法相關的一些重要挑戰。同時，在輝瑞/BioNTech 和 Moderna 取得mRNA疫苗的成功之后，大量初創公司已經開始著手開發mRNA技術，甚至開始研究環狀RNA和自擴增RNA療法，以期能夠在RNA賽道獲得長足的進步與發展。那么，我們每天都能聽到的mRNA技術究竟是什么？它真的像我們所認為的那樣神奇嗎？

什么是mRNA？

mRNA又叫信使RNA，最早發現于1960年，是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來的一類單鏈核糖核酸，主要負責傳遞遺傳信息、直接指導蛋白質合成。要知道，人體基本是由蛋白質組成，構成人體的蛋白質種類達幾百萬種之多，每種蛋白質合成都有其獨特的遺傳信息，而mRNA在其中的關鍵作用就變得顯而易見，只有正確傳遞了遺傳信息，才能產生人體所需的相應蛋白質，因此，這一作用也讓科學家們看到了mRNA作為疾病治療藥物的光明前景。

mRNA只占細胞總RNA的2%~5%，但種類最多，并且代謝十分活躍，是半衰期最短的一種RNA，合成后數分鐘至數小時即被分解，也因此，人們認為 mRNA 太不穩定，無法用作藥物或疫苗。但是，科學家們一往無前的努力，讓mRNA技術走向了成熟。

mRNA技術研發史

Katalin Karikó和Drew Weissman兩位科學家在解決“減少人體對mRNA的免疫反應”這一問題上貢獻巨大。在研究期間，他們發現，不管是天然RNA還是在體外人工合成的RNA，都會毫無例外地都會激活人體免疫細胞的反應，從而導致RNA還沒來得及被翻譯成蛋白質就降解了。隨著研究的深入，他們對RNA組成成分之一的尿苷進行了修飾，修飾后的mRNA都可逃避免疫傳感器的信號識別，由此，RNA應用研究中最大的難題得到了解決。

由于mRNA的不穩定性，如何將其安全地遞送至人體內也是一項至關重要的挑戰，脂質納米顆粒遞送系統由此誕生。這項技術由加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學的生物化學家Pieter Cullis及其團隊開發。隨后在2000 年左右，科學家們設計出了一種混合和制造這些納米粒子的新方法，創造出了更可靠的遞送技術。

在解決了這兩個關鍵性問題后，mRNA治療技術經過數十年過五關斬六將的研究與研發，終于在2020年新冠疫情爆發之際完成了自己的商業化首秀。

mRNA技術應用場景

隨著針對COVID-19的mRNA疫苗的推出和廣泛使用，2020年對于mRNA技術平臺來說是突破性的一年。截至2019年底，5家專注于mRNA平臺的上市公司總市值約為 150 億美元，而截至2021年8月，該資本總額就已經超過3000億美元。估值的上漲，反映了人們對mRNA技術的樂觀態度。

目前正在開發的基于 mRNA 技術的藥物可根據其潛在作用機制分為三大應用場景：預防性疫苗、治療性疫苗和治療性藥物，其中，mRNA疫苗目前有兩大應用領域，傳染性疾病和癌癥。

發展預防性或治療性疫苗來對抗傳染性病原體，是遏制和預防流行病最有效的手段。無數臨床前的動物實驗已經證明了mRNA疫苗對抗傳染性病毒的藥效，同時也展現了安全性良好、能夠快速制備的特點，這一技術不僅能夠引起強烈的CD4+或CD8+ 的T細胞應答，也能夠在動物體內通過一兩次低劑量的接種就產生抗體，這使得mRNA能夠適用于傳染病爆發的靈活應對，而相對簡單的生產工藝也便于質量控制。目前，除了已經上市的新冠mRNA疫苗外，目前臨床階段開發的mRNA疫苗針對疾病包括HIV，流感病毒和狂犬病毒等。

新冠mRNA疫苗內部構造

腫瘤疫苗和其他免疫療法被認為是非常有前途的治療惡性腫瘤的方法。腫瘤疫苗可以設計成靶向腫瘤細胞選擇表達的相關抗原，也可以靶向惡性腫瘤細胞突變產生的特有抗原。針對癌癥的mRNA疫苗一般起治療作用，而不是傳統的預防作用，目的是促使細胞介導的應答，比如典型的T淋巴細胞應答，從而達到清除或者減少腫瘤細胞的目的。

雖然目前大部分公司都在針對mRNA疫苗拓寬研發管線，但治療性藥物也將成為 mRNA 有所突破的領域，mRNA治療性藥物涉及多種適應癥，但與其他方式相比，它們是否具有臨床優勢尚不清楚，也存在較高的臨床風險，若想有更進一步的發展，將取決于遞送系統和基因編輯等領域的技術進步。

mRNA產品市場規模

《Nature》期刊近日發布了關于2035年mRNA產品的市場規模預測，共分析了31家mRNA公司的180個項目，重點展示了公司的管線數量和研發階段、治療方向、臨床策略和與其他治療模式相比的初步公布數據，同時預測了三個主要應用場景的mRNA藥物的整體市場規模。

mRNA療法研發管線布局圖。圖a：31 家 mRNA 公司在三個主要應用領域中，至少擁有1種候選藥物，以及180種產品管線在三大應用領域的比例。圖b：基于應用領域和開發階段的管線細分。

到2035年，預防性疫苗將主導 mRNA 領域的發展。據統計，目前mRNA公司的研發項目主要集中在預防性疫苗上，77%的mRNA 公司至少有一種預防性疫苗在研發中。同時，據估計，近期內大部分預防性疫苗收入仍將來自 COVID-19 產品，而中長期來看，其他針對呼吸道合胞病毒和流感等疾病的疫苗可能會達到更大范圍。

從競爭角度來看，盡管各類形式的新冠疫苗都在研發當中，但 mRNA 在研發速度方面比其他形式具有明顯優勢，尤其是在 COVID-19 的保護率方面。因此，預防性 mRNA 疫苗或將比其他疫苗方式贏得更大的市場份額。同時，考慮到主要適應癥內的目標人群滲透率、定價和競爭，全球預防性 mRNA 疫苗每個管線的平均峰值銷售額或將達到 8 億美元（針對 COVID-19 疫苗以外的產品），總市場經過風險調整后，2035 年的規模為7-100億美元（不包括 COVID-19 疫苗）和12-150億美元（包括 COVID-19 疫苗）。

針對mRNA治療性疫苗，由于患者群體的規模以及在針對多種腫瘤相關抗原的其他方式中占主導地位，mRNA治療性疫苗具有巨大的商業潛力，然而，臨床、監管和制造風險仍然很高。目前，大多數治療性 mRNA 疫苗是多抗原疫苗，例如個性化癌癥疫苗 (PCV)，現已經提供了初步的正面安全性和有效性數據。據估計，PCV產品的平均峰值銷售額約為 50 億美元，而針對單一疾病的產品為約13億美元。到2035年，總市場（經風險調整）大概會在 7-100 億美元。

除了mRNA疫苗，預計治療性藥物將占mRNA產品10%-30%的份額。腫瘤、呼吸系統疾病（主要是囊性纖維化）和罕見病全球管線產品平均銷售峰值分別約為11億美元、18億美元和5億美元。并估計2035年整體風險調整后的市場規模為4-50億美元。

隨著其他預防性疫苗和治療性疫苗的進入，mRNA市場到 2035 年將達到230億美元。而預防性疫苗預計仍將是收入的主要來源，到2035年在這一領域將有超過50%的收入，除預防性疫苗外，用于癌癥的治療性疫苗或將貢獻大約 30% 的銷售額，而mRNA治療藥物的貢獻將不到20%。

目前，國內外企業已經開始在mRNA賽道開啟火熱的競速賽，除了被稱為“mRNA國際三巨頭”的CuerVac、Moderna、BioNTech外，在國內，艾博生物、斯微生物等企業也呈爆發成長之勢，一方面不斷獲得融資，備受資本追捧，估值達到數十億美元；另一方面，也接連與各大疫苗廠商、生物藥企達成合作，由此可見mRNA光明的應用前景。

總體而言，過去二十年里，在人類藥物研發過程中，mRNA領域一直涉足甚少，但如今卻成為最受關注的研發領域之一，雖然短期內mRNA技術可能還會暴露一些問題，但長期來看，它絕對值得探索。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/d41573-021-00147-y

[2]https://www.nature.com/articles/s41573-021-00283-5

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-021-02483-w

[4]https://www.nature.com/articles/s41587-021-01056-6

[5]https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210127/content-1184812.html

[6]https://www.sohu.com/a/333214553_498729

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