導讀：KRAS國內外臨床研究進展。

近日，信達生物與勁方醫藥達成授權協議，獲得后者KRAS G12C抑制劑GFH925在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的全球獨家開發和商業化權力，并擁有全球開發和商業化權益的選擇權。

KRAS一度被認為是“不可成藥靶點”，但安進的AMG510于2021年5月獲批上市，打破了“不可成藥”的魔咒，為KRAS突變患者提供了全新的用藥選擇。國內也有一批制藥企業布局了KRAS靶點，包括貝達藥業、益方生物、加科思、勁方醫藥等。

全球部分KRAS研發進展概覽

數據來源：藥智數據、企業公告等公開信息

（一）KRAS靶點概述

RAS（rat sarcoma）是一種低分子質量（21kDa）、位于細胞膜上、擁有GTPase酶活性的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，包括HRAS、NRAS和KRAS三種亞型。在人體內，RAS如同一個基因“開關”，通過與鳥嘌呤三核苷酸磷酸（GTP）或鳥嘌呤二核苷酸磷酸（GDP）結合，在活化與失活兩種狀態間轉化，可調節細胞生長、增殖、分化、衰老、凋亡等。

在健康細胞中，RAS與GDP/GTP結合的循環十分緩慢。當接收到信號時，RAS會在細胞膜上與被募集的鳥嘌呤核苷酸交換因子結合，釋放GDP，并迅速與GTP結合，進入“開”的狀態。之后在GTP酶激活蛋白的作用下，GTPase的活性被大幅增強，與RAS結合的GTP被水解為GDP，重新進入“關”的狀態。在腫瘤細胞中，由于內在的GTP酶（GTPase）活性喪失，GTP無法水解為GDP，因此RAS始終處于“開”的狀態，持續激活下游通路，導致癌細胞出現惡性增殖、抗凋亡等問題。

圖：RAS開關圖示

數據來源《Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy》

針對RAS突變，GTP的水解是二元開關的關鍵。但在研發中，科學家發現RAS難以成藥，一方面，RAS與GDP/GTP的親和力常數可達到皮摩爾級別，但細胞中GTP濃度僅是毫摩爾濃度，導致小分子藥物難以與底物進行競爭性結合；另一方面，RAS蛋白表面缺少有利于小分子結合的腔。

鑒于此，科學家將目光投向KRAS基因上。KRAS基因突變的頻率顯著高于NRAS和HRAS突變，突變機率占RAS突變的85%。點突變是KRAS基因最常見的突變方式，尤其以12位密碼子突變最為常見，包括G12C、G12D等，其中KRAS G12C占KRAS突變的44%。當KRAS基因發生突變后，其編碼表達的KRAS蛋白構象發生改變，使KRAS蛋白幾乎完全喪失內在GTPase酶活性，GTP從KRAS上解離減少，GDP與KRAS結合能力減弱，從而使KRAS蛋白始終處于活化狀態，持續激活下游通路，促進腫瘤的發生和發展。

圖：KRAS活化與失活

數據來源  《癌癥啟動中Kras的特異性功能》

針對KRAS蛋白表面缺少結合口袋的瓶頸，“tethering”技術最終成功破局。“tethering”的基本原理是，針對含有半胱氨酸的靶點，利用含雙硫鍵的小分子碎片庫進行篩選——小分子碎片的雙硫鍵與KRAS蛋白上的Cys的巰基發生交換后，小分子碎片以Cys為“橋梁”與KRAS蛋白相連接，小分子碎片在蛋白上找到合適的結合腔附著，最后通過還原反應將半胱氨酸清除。憑借這一方法，終于在KRAS蛋白臨近第12位密碼子突變的半胱氨酸及分子開關Ⅱ區域（S-IIP）發現一個可擴張的小口袋，這個口袋成為后來藥物設計的突破點。

（二）全球KRAS G12C抑制劑布局 

（1）AMG510是首個獲批上市的靶向KRAS G12C的口服抑制劑，瞄準KRAS蛋白表面隱藏凹槽，可與KRAS突變蛋白Cys 12發生不可逆結合，牢牢鎖定，使GDP無法活化成為GTP，從而阻止了腫瘤細胞的增殖。

圖：AMG510 

數據來源  Amgen

2021年5月，安進公司的AMG510(Sotorasib)獲FDA批準上市，打破KRAS“不可成藥”的魔咒，適應癥為二線治療患有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌。AMG510的獲批基于CodeBreak 100 Ⅱ期臨床研究，試驗納入124例KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，試驗ORR達37.1%，CR達2.4%，PR達34.7%，DCR達80.6%，DoR為10個月。安全性方面，AMG510主要的不良事件均是1級輕微，僅有2例3級治療相關不良事件，為貧血和腹瀉。

在2020ASCO上，安進公布了AMG510治療結直腸癌（CRC）的Ⅰ期臨床數據，截至2020年1月8日，試驗納入42名先前平均接受過3線治療的結直腸癌患者，結果顯示，整體ORR達7.1%（3/42），DCR為76.2%。在960mg的劑量下，ORR達12%（3/25），DCR達80%。不良反應方面，3級以上不良事件包括腹瀉（n=1）和貧血（n=1）。總的來說，對于先前接受過數線治療的KRAS G12C突變的CRC患者，AMG510單藥療法病人耐受良好。

（2）MRTX-849(Adagrasib)由Mirati Therapeutics公司設計，結構與安進的AM510類似。在KRAS蛋白分子中，臨近第12位密碼子突變的半胱氨酸及分子開關Ⅱ區域（S-IIP）有一個可擴張的小口袋，MRTX-849通過共價形式與Cys 12不可逆結合，將KRAS G12C蛋白鎖定在“關閉”狀態，從而阻斷KRAS信號傳導。6月25日，美國FDA授予MRTX-849突破性療法認定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者，MRTX-849有望于2021年下半年向FDA遞交新藥申請。

圖：MRTX-849化學結構

數據來源：Mirati Therapeutics

在代號Krystal-1的Ⅰ/Ⅱ期試驗中，MRTX-849在多種KRAS G12C突變的腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。在18名CRC患者中，MRTX-849客觀緩解率達17%（3/18），DCR達94%。MRTX-849數據十分亮眼，有超越AMG510成為BIC的潛力。

除了單藥療法外，MRTX-849正在探索與帕博利珠單抗或西妥昔單抗等藥物的聯用方案。此外，MRTX-849在大中華區的開發和商業化權力歸屬再鼎醫藥，這筆交易的預付款達6500萬美元，后續里程碑費用達2.73億美元。

圖：MRTX-849作用機制

數據來源：Mirati Therapeutics

（3）禮來公司較早切入了KRAS G12C抑制劑的研發，但首個KRAS G12C抑制劑LY3499446因毒性問題于2020年中止于Ⅰ期臨床試驗。2021年，禮來強勢回歸，在AACR上公布具有“高選擇性和強效性”的LY3537982。臨床前數據顯示，與AMG510和MRTX849相比，LY3537982在KRAS G12C突變體H358肺癌細胞中IC50更低，抑制活性有望進一步提升。但臨床前數據是否能在臨床試驗中成功轉化，仍有待臨床驗證。LY3537982計劃于2021年開展FIH。

（三）國內KRAS G12C抑制劑布局 

據統計，到目前為止，共有 10 款 KRAS 抑制劑在國內申報臨床，其中進口 3 款，國產 7 款。目前進展諾華的 JDQ443 以及勁方藥業 GFH925 均已推進至二期臨床，其 余產品目前仍處于 IND 或一期臨床階段。隨著全球BIG Pharma相繼布局KRAS G12C抑制劑，國內KRAS G12C抑制劑的研發熱情也徹底被點燃，貝達藥業、益方生物、加科思、勁方醫藥等相繼布局。

圖片來源：國海證券

貝達藥業的BPI-421286是一種新型強效、高選擇性的共價不可逆KRAS G12C口服小分子抑制劑。臨床前數據顯示，BPI-421286可有效抑制攜帶KRAS G12C突變腫瘤的增殖，并在多種攜帶KRAS K12C突變的移植瘤模型上展現出良好的抗腫瘤作用。2021年4月，BPI-421286獲批臨床。

益方生物的D-1553是國內首個自主研發并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑，已經在美國、澳大利亞、中國等國家啟動國際多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，國內于2021年4月獲批臨床。臨床前試驗表明，與同類在研藥物相比，D-1553生物利用度較高，血漿蛋白結合率低。

加科思目前正在開發三個KRAS抑制劑項目，分別是JAB-21822、JAB-22000及JAB-23000，用于抑制G12C、G12D和G12V突變的KRAS。在臨床前試驗中，JAB-21822展現出優于AMG 510和MRTX-849的PK特性及對KRAS G12C的親和力，具有良好的治療潛力。2021年8月3日，JAB-21822的臨床試驗在中國完成首例患者給藥。此外，公司也在探索KRAS抑制劑與SHP2抑制劑聯用方案的治療效果。

（四）小結

鑒于KRAS突變體的結構特點、信號通路的復雜性以及KRAS突變型腫瘤的耐藥性，KRAS一度被稱為“不可成藥靶點”。安進公司的AMG-510打破了KRAS突變無藥可醫的魔咒，為KRAS突變患者提供了全新的用藥選擇。國內也有一批制藥企業深耕于KRAS G12C領域，益方生物和貝達藥業目前研發進展居前，均處于臨床Ⅰ期，而加科思、勁方醫藥、首藥控股等十余家企業亦在臨床前階段不斷精進，爭取加速開展相關藥物的臨床試驗。當然，KRAS G12C并非完美答案，畢竟耐藥問題始終存在，但科學家也在著手改進，如探索KRAS抑制劑與SHP2抑制劑的聯用方案。這一靶點未來將如何發展，誰將脫穎而出，讓我們拭目以待。

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