編譯丨范東東

日前，日本制藥公司安斯泰來(lái)（Astellas）針對(duì)X連鎖肌管肌病（XLMTM）患者實(shí)驗(yàn)性基因療法AT132再一次發(fā)生受試者死亡的慘劇，該試驗(yàn)已于9月初暫停。根據(jù)最新報(bào)告顯示，又有1名參加此次治療試驗(yàn)的患者，在本月早些時(shí)候發(fā)生嚴(yán)重不良事件，最終不幸死亡。

值得注意的是，該名患者已經(jīng)是過(guò)去短短的兩年臨床試驗(yàn)中第4次發(fā)生死亡事件。該患者于9月9日宣告死亡，也是繼去年12月暫停臨床試驗(yàn)后，繼續(xù)在ASPIRO試驗(yàn)中接受基因療法AT132治療的唯一一位患者。該療法是安斯泰來(lái)通過(guò)收購(gòu)Audentes獲得的。

2020年8月，安斯泰來(lái)宣布MTM1基因療法AT132造成第3人死亡，該名患者使用的是最高劑量AT132、并且入組前和其它兩位死于這個(gè)療法的患者一樣有肝功能障礙。由于接受安斯泰來(lái)基因治療試驗(yàn)的多名患者相繼發(fā)生死亡，該試驗(yàn)也遭到了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的重視，引起了外界對(duì)于基因療法安全性的廣泛擔(dān)憂(yōu)。在監(jiān)管機(jī)構(gòu)做出決定之前，安斯泰來(lái)主動(dòng)暫停了這項(xiàng)研究。2020年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)安斯泰來(lái)可以重啟AT132基因療法的臨床試驗(yàn)。

當(dāng)安斯泰來(lái)首次宣布患者死亡時(shí)，該公司表示那位患者有間歇性膽汁淤積病史，這會(huì)影響膽囊中的膽汁流量。據(jù)該公司稱(chēng)，在給藥之前，患者在接受超聲檢查后通過(guò)了參與試驗(yàn)的篩查標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)試結(jié)果顯示肝功能正常，膽紅素水平正常。最新消息顯示，安斯泰來(lái)目前針對(duì)試驗(yàn)患者的死因調(diào)查仍未得到明確的結(jié)果。

XLMTM是一種嚴(yán)重且威脅生命的X染色體遺傳疾病，主要發(fā)生在男性身上，疾病的主要特征是極度肌無(wú)力、呼吸衰竭甚至死亡。XLMTM由MTM1基因突變引起，該突變導(dǎo)致肌管蛋白缺乏或功能異常，而這種蛋白質(zhì)是骨骼肌細(xì)胞正常發(fā)育、成熟和行使功能所必需的。出生后頭18個(gè)月的死亡率預(yù)計(jì)為50％。對(duì)于在嬰兒期后幸存的患者，10歲時(shí)預(yù)計(jì)仍有25％的死亡率。

AT132基因療法利用AAV8做為載體，裝載了MTM1基因的功能性拷貝。單次靜脈給藥后，AAV8可將正常MTM1基因遞送至骨骼肌，從而增加患者組織中肌管蛋白的表達(dá)。此前，AT132基因療法已被FDA授予再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）、罕見(jiàn)兒科疾病、快速通道和孤兒藥資格認(rèn)定，2018年，F(xiàn)DA授予AT132治療XLMTM再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格認(rèn)定。此外，該療法還被FDA授予了罕見(jiàn)病藥物稱(chēng)號(hào)和快速通道認(rèn)定，同時(shí)也被EMA授予優(yōu)先藥物（PRIME）和罕見(jiàn)病藥物稱(chēng)號(hào)。

盡管最新的患者在較低劑量水平AT132治療下死亡，但安斯泰來(lái)似乎還不打算放棄這一實(shí)驗(yàn)性基因治療。安斯泰來(lái)表示，該公司正在收集相關(guān)的臨床信息，這些信息將包含在有關(guān)ASPIRO試驗(yàn)中迄今為止觀察到的所有其他嚴(yán)重不良事件。安斯泰來(lái)高級(jí)副總裁兼基因治療負(fù)責(zé)人Nathan Bachtell表示，安斯泰來(lái)將與獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)、專(zhuān)家肝臟顧問(wèn)小組和ASPIRO現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查員一起，調(diào)查和審查所有研究結(jié)果。Bachtell在一份聲明中稱(chēng)，“安斯泰來(lái)將繼續(xù)致力于AT132基因療法針對(duì)XLMTM患者群體的研發(fā)工作。”

在本月早些時(shí)候披露了嚴(yán)重的不良事件后，Bachtell表示安斯泰來(lái)仍堅(jiān)信AT132基因療法有可能成功治療XLMTM。Bachtell稱(chēng)，“在AT132基因療法的研發(fā)過(guò)程中，我們要以一種單獨(dú)地視角，以及在一個(gè)更遠(yuǎn)大的計(jì)劃愿景下，來(lái)看待AT132基因療法導(dǎo)致的任何不良事件”。安斯泰來(lái)表示，將審查AT132基因療法現(xiàn)有的研究結(jié)果，并就該療法未來(lái)的發(fā)展方向與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步對(duì)話(huà)。

基因療法目前已成為制藥行業(yè)加強(qiáng)投資研發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域，然而在療效結(jié)果遠(yuǎn)不及預(yù)期的情況下，多家公司的基因療法頻頻曝出安全風(fēng)險(xiǎn)和導(dǎo)致患者死亡，基因療法試驗(yàn)遭到中止的事件也屢見(jiàn)不鮮。2020年12月，uniQure旗下B型血友病基因療法AMT-061因涉嫌導(dǎo)致患者肝癌遭到FDA叫停。今年8月，藍(lán)鳥(niǎo)生物基因療法elivaldogene autotemcel也因疑似導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征被FDA要求中止試驗(yàn)……

針對(duì)基因治療的各種安全隱患，F(xiàn)DA于上周展開(kāi)會(huì)議討論，專(zhuān)家委員會(huì)表示不應(yīng)倡導(dǎo)這種對(duì)快速發(fā)展的基因治療研究進(jìn)行重大變革的策略。

參考來(lái)源：

1.Another Patient Dies Following Treatment with Astellas' Experimental Gene Therapy

2.Fourth trial volunteer dies in Astellas gene therapy study

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