導讀：深剖CD7 CAR-T療法研究技術！

8月6日，博生吉自主研發的自體CD7 CAR-T細胞注射液（PA3-17注射液）的臨床試驗申請獲默示許可，適應癥為成人復發/難治性CD7陽性血液淋巴系統惡性腫瘤（r/r T-ALL）。

T-ALL是一種侵襲性的血液系統惡性腫瘤，占成人ALL病例的20%。目前，對于T-ALL的治療，同種異體干細胞移植（SCT）僅推薦用于首次復發但可能再次誘導達到完全緩解狀態的患者，r/r T-ALL預后較差，缺少有效的治療方案。盡管FDA批準了奈拉濱用于治療至少兩種方案無效或復發的T-ALL，但奈拉濱尚未在我國上市，且CR率不足30%。CD7作為T細胞表面的特異性靶點，CD7 CAR-T有望為r/r T-ALL患者提供新的治療路徑。

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CD7和CD7 CAR-T

CD7是T細胞表面的高特異性靶點，與大多數T細胞血液腫瘤的發生和發展息息相關，包括幼稚T細胞腫瘤（T-ALL/LBL/NKT細胞白血病）和成熟T細胞腫瘤（外周T細胞淋巴瘤、NKT細胞淋巴瘤、間變大細胞淋巴瘤）。

作為跨膜蛋白，CD7和抗體或者抗體衍生物結合后會迅速內化，這使得針對CD7分子的抗體非常適合作用藥物運輸工具。目前，針對CD7的開發主要集中于CAR-T療法，但是，與靶向B細胞表面膜受體的CAR-T細胞療法不同，靶向CD7的CAR-T療法存在“自相殘殺”的風險。

自相殘殺的風險：與表達CD7的T細胞相同，CAR-T細胞也是一種T細胞，在細胞膜表面同樣表達CD7，這一特征導致免疫細胞和腫瘤細胞擁有相同的靶點。因此，CD7 CAR-T不僅會殺滅CD7高表達的腫瘤細胞，亦會“誤殺”同樣表達CD7的CAR-T伙伴，最終導致CAR-T細胞被快速清除。值得注意的是，這個問題并不會發生在CAR-T回輸入患者體內階段，在CD7 CAR-T體外培養階段，便已出現“自相殘殺”的問題，最終導致CAR-T細胞的數量大幅降低。

圖：“自相殘殺”示意圖

針對這一問題，普遍的做法是通過基因編輯敲除CAR-T細胞表面的CD7和TCR，即制備不表達CD7的CAR-T細胞。如此，由于CAR-T細胞不表達CD7，因此不會發生“內訌”，進而齊心協力清除腫瘤細胞。

但是，敲除CD7后的CD7 CAR-T并非“無懈可擊”，繼發性免疫缺陷仍可能是潛在的問題。眾所周知，CAR-T細胞憑借超強的清除作用，在腫瘤治療中療效十分顯著。過去，CAR-T細胞療法更多用于B細胞表面的靶點，如CD19、BCMA等，盡管接受CAR-T細胞治療的患者常出現B細胞缺陷，但可通過持續輸注丙球蛋白補充B細胞。但以T細胞為靶細胞的CAR-T療法，大量清除T細胞后可能使患者出現嚴重的免疫缺陷，因此有科學家擔心可能使患者出現類似艾滋病的問題，即由于免疫缺陷導致的感染。

對于這一問題，CD7陰性的T細胞或許可緩解免疫缺陷的問題。有研究表明，CD7陰性的T細胞同樣具有一定的免疫功能，在一定程度上彌補CD7陽性T細胞缺失造成的免疫缺陷。但是，考慮到CD7陰性T細胞數量較少，僅占T細胞總數的10%左右，究竟能發揮多大的免疫作用仍需要進一步研究。

02

CD7 CAR-T細胞臨床進展

目前布局CD7 CAR-T的企業并不多，國內主要為亙喜生物和博生吉。

（1）亙喜生物的GC027是基于TruUCAR平臺的一款靶向CD7的異體CAR-T候選產品，由無需人類白細胞抗原（HLA）匹配的健康供者T細胞制備，適應癥包括CD7陽性T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）等，目前處于臨床Ⅰ期。與培養周期較長、無法量產的自體CAR-T細胞相比，異體CAR-T細胞能夠在患者需要治療時馬上使用，避免患者錯過最佳治療時機。

TruUCAR是亙喜生物的通用型CAR-T平臺。通過敲除TCR，TruUCAR可誘導患者產生長期免疫抑制，促使通用型CAR-T細胞在體內擴增并殺死腫瘤細胞，無需使用CD52單抗聯合化療清除人體淋巴細胞以規避移植物抗宿主病（GvHD）。 

TruUCAR平臺

數據來源：亙喜生物

針對CD7 CAR-T可能引發的“自相殘殺”問題，亙喜生物通過納米技術及內質網技術，將CD7引入CAR-T細胞內，使細胞表面不表達CD7，避免了CAR-T細胞間的相互干擾。針對異體GvHD問題，通過運用CRISPR/Cas9技術干擾TRAC位點，清除細胞表面的TCR，規避GvHD風險。

在2021年AACR上，亙喜生物公布了GC027的Ⅰ期臨床數據。截至2021年2月4日，試驗納入6名T-ALL受試者，ORR達100%，MRD-CR達83%（5/6）。在接受治療6個月后，5名患者中的3名仍然保持MRD-CR狀態（60%）。安全性方面，所有患者均出現不同程度的細胞因子釋放綜合癥，但未觀察到神經毒性事件（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）的發生。

總的來說，GC027治療T-ALL表現出良好的療效，且安全性可以控制，未發生GvHD和ICANS是藥物亮點，但仍需更長期的追蹤以觀察藥物的長期療效和安全性。

（2）博生吉深耕于CD7靶點，自2012年便開始研制CD7單域抗體，先后開展了CD7免疫毒素和CD7-CAR-NK的研發，并最終研制成功國際上首個First-in-class潛力的自體CD7 CAR-T細胞。目前，公司的研發管線涵蓋自體和異體CD7 CAR-T細胞產品，均已申報臨床。

PA3-17是公司自主研發的基于納米抗體的自體CD7 CAR-T產品，5月17日臨床試驗申請獲NMPA受理，8月6日獲NMPA默示許可。與通用型CAR-T細胞療法相比，PA3-17無需通過基因編輯敲除TCR，避免了基因編輯的相關風險。此外，PA3-17在體內呈現優越的擴增和持續性，因此療效和安全性有望提升。

在2020年EHA會議上，張明智教授公布了PA3-17的臨床前研究結果和Ⅰ期早期臨床試驗結果。試驗納入3名T-ALL患者，結果顯示ORR達100%，其中CR達66.6%（2/3），PR達33.3%（1/3）,三名患者均未出現神經毒性，CRS分別為1名2級，2名1級。總的來說，PA3-17臨床療效顯著，且安全性較好。

除了自體CD7 CAR-T細胞注射液外，公司亦布局了異體CD7 CAR-T細胞療法。5月27日，公司的異體CD7 CAR-T細胞注射液的臨床申請獲NMPA受理，有望于近期獲默示許可。公司的異體CD7 CAR-T細胞采用高度優化的全自動制備工藝，成本顯著降低。

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小結

目前，r/r T-ALL患者的選擇較少，預后較差。CD7 CAR-T憑借優異的療效和安全性數據，有望為r/r T-ALL患者提供更佳的治療選擇。當然，并非所有淋巴瘤患者均適用CD7 CAR-T療法，患者首先須通過骨髓流式報告或病例免疫組化報告確定CD7的表達，通常70%以上的表達才建議使用。

此外，無論亙喜生物或博生吉的CD7 CAR-T療法，目前均處于Ⅰ期臨床，受試者較少，未來尚需更多的數據以支撐其療效和安全性。衷心希望CD7 CAR-T療法順利進展，早日開花結果。

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