導讀：不能向美國或其他任何國家提供任何在中國藥物臨床試驗中收集的任何中國人的樣本或遺傳信息。

應主辦方邀請，泛生子首席醫療官胡云富博士在同寫意主辦的“第三屆全球前沿技術大會”上做了《中美伴隨診斷監管政策與注冊申報策略》報告，本文系根據報告內容整理，并經報告人確認。

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為什么要做伴隨診斷？

伴隨診斷（CompanionDiagnostic，CDx）通過對分子標志物進行檢測，為相關藥物的安全、有效使用提供必不可少的信息。對醫生和患者來說，通過伴隨診斷可以為患者篩選出有效的治療方案，降低不必要的毒副作用、節約治療費用和時間；對于藥企來說，通過伴隨診斷篩選靶向藥物的用藥人群可以幫助提高臨床成功率、縮短研發周期、降低研發成本。

通過一個比較簡單的例子就可以看出伴隨診斷在藥物研發中的意義：當藥效與對比藥物相比差異較小時，通過伴隨診斷精準篩選病人，可以把差異拉大，從而幫助藥物提高臨床成功率。另外，如果對應的分子標志物在患者中出現的頻率非常低，也需要有伴隨診斷。

伴隨診斷試劑開發的最重要的問題是其檢測是否準確，尤其是低頻突變的檢測。如果一個伴隨診斷有100%的靈敏度和99%的特異度，聽起來似乎非常好，但99%的特異度就是說從100個陰性病人中會挑出一個假陽；對于1%突變頻率的生物標志物來說，就是每測100個病人大約會挑出1個真陽和1個假陽入組，這樣的話ORR一下就被假陽拉低一半；如果是98%的特異性，即每3個陽性結果里大約有1個真陽和2個假陽，ORR會繼續下降。因此比較罕見的突變類型藥物研發中，不僅要做伴隨診斷，而且必須用非常準的伴隨診斷。

02

伴隨診斷的臨床研究

美國FDA對伴隨診斷臨床研究有什么要求？從已獲批的伴隨診斷就可以體現出很多信息。今天我們重點介紹一下橋接試驗的方法，因為現在很多新興藥物研發進展特別快、開發效果特別好，希望能夠盡早上市——這時通常沒有足夠的時間做伴隨診斷，伴隨診斷的開發就需要做橋接實驗。在FDA批準的所有伴隨診斷預期用途中，有三十多個預期用途都是基于橋接試驗批準的。

橋接試驗

橋接試驗非常簡單，在藥物臨床入組時根據CTA（clinicaltrialassay）就可以在CTA陽性群體中收集到藥效數據。這其中包括一部分CDx陽性病人與一部分CDx陰性病人。對于做CDx的人來說，需要知道藥物在用CDx篩選的人中藥效如何，也就是CDx陽性結果。但其中有一組人群是CDx陽性CTA陰性，這部分人在藥物臨床中沒有入組，推算這部分人群的藥效是橋接實驗的主要目的。

橋接試驗的一大難點是合理地設置樣本，包括樣本的數量和來源。

最理想的情況是在藥物臨床入組時就注意保留樣本，既包括陽性也包括未入組患者的陰性樣本，并且陰性樣本也要確保有知情同意書且允許重測。

在實際情況中，CTA陽性樣本不一定全部可重測，此時如何滿足美國FDA的要求？對于CTA陽性樣本，FDA希望100%重測，但是在獲批的CDx中很少是根據100%重測結果做橋接試驗的。過去批準的伴隨診斷橋接試驗中，大約2/3的橋接試驗陽性樣本保留率在70%以上，還有約1/3的橋接試驗陽性樣本保留率在40%-70%之間。必須注意的是，對于丟失樣本需證明其分布具有隨機性，即在人口統計學和臨床特征上與保留樣本一致。為什么這樣要求？舉一個反例，假如保留的樣本都是腫瘤大小比較大的，而丟失的樣本都是腫瘤大小非常小的，因為前者比后者的檢測更加容易，所以在這批樣本上的研究結果不能代表未來在伴隨藥物預期使用人群里的效果。所以不僅要注意保留了哪些樣本，還要注意丟失了哪些樣本。

對于陰性樣本，如果藥物臨床的陰性樣本不可用，FDA允許采用外部研究補充陰性樣本，但同樣要注意補充樣本能否代表伴隨診斷預期使用人群。陰性樣本的數量必須結合突變的發生率、檢測的特異性等用統計方法分析確定。

同步開發

FDA強烈推薦伴隨診斷與相應藥物同步開發，在藥物臨床中采用申報的伴隨診斷進行樣本檢測。同步開發是伴隨診斷開發最理想的方式，可以保證同步開發的藥物與伴隨診斷試劑同時上市。如果伴隨診斷的性能驗證數據不全，美國FDA有PAS（獲批后試驗）機制來增補。

不管是橋接試驗還是同步開發，在伴隨診斷滯后無法與藥物同時獲批的情況下，FDA才采用PMC（上市后承諾）和PMR（上市后要求）的方式，要求藥廠向FDA保證在藥物上市之后在一定期限內滿足完成伴隨診斷試劑開發的承諾和要求。

后續研究（follow-on）

會場在座的可能有檢測公司的同行，所以這里也簡單介紹一下伴隨診斷的后續研究開發途徑。后續研究中，哪些產品可以作為參考方式用來對比？中國NMPA和美國FDA都要求只能與原研伴隨診斷做對比，通過后續研究獲批的伴隨診斷不能作為其它伴隨診斷的參考方法。判斷一個伴隨診斷是不是原研，只要看它獲批時有沒有臨床藥效數據即可。

研究方法有兩種，一種是過去常采用的方法對比，比較簡單。其中非常關鍵的是對差異的統計分析。可能很多人認為差異為零肯定可以滿足要求，但實際上不太可能做到，因為從統計上來講這意味著申報的方法優于參考方法，在這個實驗里是不可能證明這一點的。什么樣的差異是可以接受的？不論中國還是美國這點都需要和監管機構提前溝通確定。

另一種是近幾年應用比較多的方法，叫非劣效性研究（Non-InferiorityStudy）。非劣效性研究用參考方法對樣本進行2次檢測，用申報的伴隨診斷對樣本再進行1次檢測，最后統計分析參考方法自身的一致性和申報方法與參考方法的一致性。方法內和方法間的一致性差異有多大可以容忍，也是需要提前和NMPA或FDA溝通確認的。

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伴隨診斷的臨床合規

關于在美國開展伴隨診斷臨床試驗的合規性要求，大家常有的一個疑問是什么情況下必須提交IDE，在這里也簡單介紹一下。與藥物臨床中的IND類似，在美國開展的臨床試驗如使用未獲批的醫療器械，都需要遵守IDE法規要求。但并非所有藥物臨床試驗都需要向FDA提交IDE。是否需要向FDA提交IDE取決于藥物的臨床研究（包括依據分子標志物入組病人的抗腫瘤新藥的臨床研究）屬于“NSR（無重大風險研究）”還是“SR（有重大風險研究）”，僅后者需要向FDA提交IDE。有無重大風險由IRB和FDA判定，一個重要的判定依據是：患者如果依據檢測結果入組，是否將放棄其他已獲批準或被認為有效的療法。例如針對已經有藥物上市的ROS1靶點，如果做一線新藥臨床，就是“有重大風險”；而針對沒有有效療法的耐藥或難治性腫瘤新藥臨床，則可能被判定為“無重大風險”。

需要注意的是，“無重大風險”的臨床研究仍然需要收集IDE要求的相關信息，包括用來入組檢測方法的性能驗證,只是無需向FDA提交。FDA有權要求查看研究者的相關記錄。

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伴隨診斷注冊中美雙報策略

臨床試驗完成之后就是中美雙報的問題。中國加入ICH后，境外數據的可利用為藥物審批提供了很多便利，但在分子檢測方面有一點需要大家注意：不能向美國或其他任何國家提供任何在中國藥物臨床試驗中收集的任何中國人的樣本或遺傳信息。因此，針對中美伴隨診斷雙報最簡單、理想的路徑，就是選擇具有中美雙中心實驗室的診斷公司作為合作伙伴，使用同一個試劑盒，進行中美同步試驗，并行兩邊的注冊申報，該情況下可將國外數據合并到國內分析。而對于采用兩個不同試劑盒、需要以橋接試驗進行伴隨診斷申報的項目，依然需要通過具備中美雙報能力的合作者，完成兩個試劑盒在臨床試驗及療效數據上的比較，并分別在兩地完成申報，該情況下必須將國外剩余樣本合并到國內檢測。

當前CDx開發過程也面臨一些挑戰，需要進行一些調整。留下幾個問題，大家有興趣的話可以共同討論：如果使用多個LDT進行注冊，如何遞交IDE？橋接到哪些LDT？如何選擇LDT陰性樣品？如何使用已獲批LDT/CDx進行其它伴隨診斷比對試驗？如何擴展已獲批CDx的適應癥？

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