六年前，「722慘案」發生時，很少人明確知道醫藥行業走向柳暗花明的「又一村」具體在哪兒。

躺平在過去的老醫藥人，哀嚎遍野，最終不得不接受政策的宣判。經過44號文的奠基，絕望的新醫藥人也逐漸看到了曙光。

創新藥審批環境的改善，疊加資本市場給生物醫藥「量身定制」的開放環境，生物醫藥行業迅速成為動蕩大環境下的「寵兒」。素來敏銳的資金驟然涌入，希望一展宏圖，然而對于存在高技術壁壘又封閉的生物醫藥行業，他們顯得有點無計可施，原本的「聰明資金」變得不太聰明。

起初多數機構并沒有挑選潛力項目的能力，又想瓜分創新藥發展的紅利，于是他們只能選擇跟投。有投資人曾向E藥經理人坦承機構間的綁定關系，并表達了LP（有限合伙人，給機構出錢的人）對熱門靶點的強訴求。

多重因素之下，狂歡下的中國創新藥創制走向了畸形發展，也被大家定義為「內卷」。所謂的「內卷」主要表現在熱門靶點扎堆、大量me-too藥重復申報、投資泡沫巨大。

最令人唏噓的是PD-1，作為中國醫藥創新的里程碑藥物，乃至全球都是一個分界線的藥物，中國的Biotech（百濟、信達、君實）借其走向舞臺中央，本土的Big pharma（恒瑞）借其加速創新轉型。但如今PD-1卻成為同質化的代名詞。

現在抨擊同質化已然成為一種「潮流」，幾乎所有人都在呼吁First-in-class（FIC），但似乎又看不到行動，產業陷入相互譴責的「死循環」。百濟神州總裁吳曉濱曾對E藥經理人表示，現在沒有First-in-class藥物都不敢跟同行交流。可是，捫心自問那些口口聲聲喊著的不做Me-too藥，只做「FIC」和「BIC」（Best-in-class），有幾個是真正的FIC藥，有幾個是真正的BIC藥。

中國創新藥創制的困境只是因為造不出First-in-class嗎？真正的困境究竟是什么？政府、企業、資本究竟如何看待這種「內卷」？到底要不要做FIC？現階段Me-too藥不能做了嗎？怎么做源頭創新？

01 產業面面觀

中國創新藥的真正發展才三四年，放在行業生命周期論上來說，正處于朝氣蓬勃的成長期，卻被認為陷入了嚴重的內卷，沒有源創創新。

高校「不自信」，科學家「妥協」，企業家「自我欺騙」，投資人「自我麻木」，監管「猶豫」，CXO「漠然」……產業鏈條每個環節都有自己的考慮，這些考慮導致鏈條無法打通，創新成果轉化難以落地，同質化顯而易見，源頭創新“雪里埋”。

高校和科研機構處于創新藥產業鏈的最頂端，在國外，經常成為源頭創新的供給站。而在國內，高校的創新轉化落地不暢已經是老生常談的問題。眾所周知，中國的源頭創新本就與西方國家存在差距，然而僅存少數的源頭創新項目，還要面臨落地阻礙，簡直“雪上加霜”。

“我們發現了第三代小核酸體內的吸收機制，使得小核酸藥有可能成為和小分子藥、抗體藥三足鼎立的第三大類藥。十多年來，我們一直像瘋了似的向大家推銷，但收效甚微。反而是去年mRNA疫苗出來后，驟然間，無論是投資界還是工業界都對我們感興趣了。”南京大學生命科學學院院長張辰宇描述著自己的親身經歷。

困境之下，高校轉化走向了折中的方式。據浙江大學藥學院院長顧臻介紹，撇開與西方國家的差距，高校里還存在「創新跟轉化兩張皮」的現象，簡單說就是一些教授書架上發表的文章跟貨架上最后賣的東西有時候并不一致，或者說貨架上賣的東西相對比較容易。機構不投，企業也很少跟高校合作，這是常態。

其二，行業的開拓者也越來越少，科學家到創業后期不是妥協就是被邊緣化，無法決定研發管線的走向。業內一位專注源頭創新的科學家在接受E藥經理人專訪時曾表示：同質化的根源很大原因在于國內僅有1%的投資機構真正有能力并愿意去投真正的源頭創新，因此初創企業為獲得融資妥協去兼做Me-too藥幾乎是必選之路。

一位MNC中國研究院院長認為，還有一個重要內因是科學家身份的轉變。“現在的科學家大部分都是像我這樣的“民工”，為了活下去，所以整天想著怎么發文章，怎么申請基金，怎么當院士。”不管是中國、美國，還是歐洲，都應該投入更多的資金到基礎研究上去，鼓勵大家做開創性研究，然后才能找到新的靶點。

不過，真正的科學永不止步，越來越多的科學家開始參與到基礎研究轉化的過程中。近日，王曉東院士創立的維泰瑞隆首個產品——RIP1抑制劑，臨床實驗申請獲得NMPA受理。維泰瑞隆于2018年成立，聚焦于神經退行性疾病和炎癥性疾病，主要基于王曉東實驗室在細胞凋亡機制方面的基礎研究，以及王曉東和張志遠實驗室在研發針對細胞凋亡機制的小分子藥物的能力。

其三，企業家們的“自我欺騙”想象彌漫了整個行業。“整個中國生物醫藥的發展中，每個人都認為自己是Me-better，而不是Me-too。”中國工程院院士田志剛直言。

眾所周知，衡量是否為Me-better的金標準是頭對頭試驗。每一個Me-too藥出來時，新藥創制人會為每一個“新藥”貼上屬于他們的獨特標簽，以區別于已上市新藥，而不會選擇做頭對頭。所以，在中國Me-better是“說”出來的，很難走出國門。

有時E藥經理人向那些同質化藥物的受訪者，是否準備做頭對頭時？得到的幾乎都是否定答案，原因大多出于對成本的考量。對于同質化嚴重的產品，譬如PD-1，E藥經理人曾問一家新銳藥企是否準備停下來時，對方的回答是“已經停不下來了！”這個潛臺詞意味著雖然之后會面臨激烈的競爭，但上市之后的獲益折現仍大于暫停研發的投入成本。

其四，資本被認為是同質化最主要的幕后推手，向來敏銳的投資人，不管基于客觀原因還是主觀原因，都顯得有點在“自我麻木”。對于火爆的靶點，投資機構間搶項目是必然的。“有些機構為了搶項目盡調都沒有做充分就匆忙加入，這是之前都沒有過的，”有投資者直言。而且這一次，不管是否真正是為了滿足未被滿足的臨床需求，反正只要披著“創新”的外衣，就能吸引注意。

同時，資本雄厚、周期較長的基金對創新藥企，尤其是位于頭部創新公司的估值方式在悄然發生轉變。這種轉變的基礎是，投資人堅信10年后醫藥行業排名前20的公司，必須有現在創新藥企的一席乃至多席。所以，哪怕用二級市場的估值方式，去完成一級市場的投資，投資人也會選擇“下重注”。

其五，對于泛濫的同質化，監管層的態度是很為難的。曾有一位藥品審評審批人士向E藥經理人表示，企業扎堆同一靶點的藥，國家是樂見其成的，因為做的越多越能提早將那一類藥品推到類似仿制藥階段，一方面可以降低政府支出成本，另一方面可以提高患者對藥品的可及性。尤其在有限的醫保條件下，越來越多的新藥獲批，醫保談判時可議價的空間就越大。

其六，作為創新藥產業鏈“賣水人”的CXO并不會具備阻止同質化的作用，甚至是一個分子改來改去賣給不同公司，只要有公司提出需求。

02 如何看待“內卷”

幾乎所有站在細分領域的頭部公司都對內卷表示了開放的態度。

百濟神州總裁吳曉濱認為，中國正處于創新藥的開端，是必須經歷的過程，不管是Me-too還是Fast-follow，都大幅度解決了患者用藥的問題。第二，競爭是好事情。80年代初，中國家電行業重復建設、內卷比現在嚴重得多，但在競爭過程中鍛煉出了一批非常優秀的企業，現在全球的家電冰箱、電視機、洗衣機市場份額超過50%的都是中國企業。

“對于頭部企業來說，正是因為有競爭，不管是良性競爭還是惡性競爭，我們每天都如芒在背、坐立不安，想著以更快的速度、更高質量的產品推廣到臨床，到上市。”艾博生物創始人英博說道。

英博還表示，mRNA或者說核酸藥跟其他領域稍有不同，平臺打扎實，產品是隨之而來的，最后可能形成“winner take all”（贏家通吃）的局面。不過，在英博看來，自己所在的mRNA領域還遠遠沒有形成內卷的地步，即便形成內卷，內卷之后的重組和整合，會讓頭部企業有更多機會去整合市場上剩余的資源。

對于投資人來說，內卷則意味著更高的風險。

“泡沫也好，內卷也罷，這是事物發展的必要階段。無論再怎么提醒，有些錢還是會砸下去，有些創業沖動力還是扼殺不了，我覺得每個創業者都不會覺得自己會是失敗的那一個。”華蓋資本創始人許小林直言。

國投創新醫藥健康團隊聯席負責人肖治則認為，當出現十個同質化產品的時候，投資人會冷靜下來去重新判斷，尋找新的方向。但License-in模式用十個人、用二十個人的小團隊，引進幾個產品，一下子沖到資本市場上，吸引大量的資金，但團隊是否能夠踏踏實實地做事情還有待觀察，這對產業影響很大。

關鍵還是監管層如何看待內卷。一位曾擔任新藥評審委員會的專家表示，所有領域要想快速往前發展一定要有泡沫，但泡沫必須有一個限度。一旦泡沫破了，當資本離開的時候將是中國整個生物醫藥領域的悲哀。

前述專家認為，現在泡沫還在積聚期。但如果仍以這種狀態往前，三年后將會有一場災難，現在香港18A已經有一半以上企業跌破發行。那《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則（征求意見稿）》會戳破泡沫嗎？“看誰來操作。”

03 Me-too還是First-in-class？

產業界對Me-too和First-in-class的爭論非常激烈，但總結下來觀點大體一致：兩者之間，并不是FlC代替me too的簡單問題。現階段需要開始做First-in-class，但Me-too同樣重要。產業反對的并不是Me-too藥物，而是We-too藥物。

國內知名小核酸專家梁子才就表示，現階段，做FIC已經成為一個現實可能性。過去落后50年、70年的時候，談源頭創新，實際上是‘水中撈月’。現在有部分人可以考慮去做源頭創新了。他還認為，源頭創新是中國在這個階段必須要形成的一個基本生存能力，但是不是能成為趨勢，跟指揮棒有關，比如國家對重大專項的指標，資金對企業的考核指標，高校對教授的考核指標。

田志剛院士也認為，現在是時候了，中國需要去強調research（基礎研究），research有兩個標志：一是團隊，并不是一兩個人做就變成了真正的research，特別是面向未來做免疫治療；二是團隊需要堅守，需要有長期的積累，從這個意義上可能目前對研究是個巨大的挑戰。

但并非所有人都要去做FIC藥物。CDE前首席科學家何如意認為，中國新藥研發只是最近幾年有了快速增長，但還處于早期不是那么成熟的階段。藥檢制度的改革引領了新藥研發，但市場準入還尚未跟上，所以真正的源頭創新并沒有得到該有的回報。因為源頭創新風險太高，風投不愿意投，美國也一樣。所以現階段，要求所有企業都去做源頭創新是不現實的，做Fast-follow也非常有意義，中國也缺這樣的藥，如PD-1年治療費用一兩萬元就能滿足臨床急需。

中國工程院院士劉昌孝也指出，美國每年批準上市的品種90％以上也是Me-too，關鍵是“如何引導，如何做”的問題。

04 源頭創新的條件

每一個FIC的形成都有其先決條件。

譬如PD-1的發現，實際上是從免疫學概念的巨大突破開始，使人們對腫瘤的認識從原來直接靶向腫瘤，變成了靶向免疫細胞和腫瘤的相互作用。在概念突破下，發現免疫細胞和腫瘤之間相互識別的若干靶點，從靶點發現到有治療前景還要經過漫長的過程。

“誰也沒有能力把某一個具體的環節做到極致，大家可能要在鏈條的各環節做到極致，最后合力才能做成一件事情。”田志剛院士談到如何做源頭創新時表示。

而概念上的突破需要基礎研究。張禮和院士表示：如果不支持基礎科學，中國在醫藥上永遠會是Me-too。

究其根源還得是政策先行。中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖表示，科學家如果沒有政策的引領，生活是很苦的，我們要做一些真正道路性的、具有前瞻性的政策，讓科學家發揮出好的潛力和才智。

有了基礎研究，在考慮新藥商業模式時，同寫意新藥英才俱樂部榮譽理事長朱迅認為還有三點需要得到保障：

其一是科學的、規范的、透明的監管體系，沒有這樣的監管體系不可能有源頭創新。我個人認為法規這部分已經基本接軌了，但是執法、司法和普法不到位，就像紅綠燈在那兒了，斑馬線也在那兒了，大家不遵守，而且最主要不遵守的人得不到懲罰。“就應該用PD-1開刀，可以先砍地松一點，低于50位以后的全給撤回，不拿出‘722’的氣魄這個風氣扭轉不過來。”

其二，一定是有嚴格的知識產權保護體系，不僅僅是專利問題，也包括數據保護，包括后續的專利驗證。沒有這套體系，知識成果很容易被竊取，沒有人會愿意投資。“現階段中國對知識產權的保護嚴重不足，中國的專利已經連續多少年全球第一了？但總結數據來看，我們中國在醫藥領域專利的轉化率還不如一個斯坦福。”

其三是有適當的新藥支付體系。拿美國來說，美國制藥的TOP10企業60%~70%都不是美國本土企業，正是因為他有適當的支付體系，全球的創新藥才往美國聚集。如果沒有這個支付體系，在未來相當長的一段時間，中國的First-in-class、Best-in-class不可能興起。美國人均醫療費用已經1萬美元了，我們才480美元，所以國家下一步最主要是放開商業醫保。