隨著近年來Luxturna、Zolgensma、Zynteglo等療法的不斷獲批上市，基因治療正逐漸走向人們的視野并引起市場越來越多的關注。據EvaluatePharma和BCG分析，全球基因治療市場預計2024年可達到140億美元，同時全球基因治療臨床試驗規模也在持續擴大。不過，隨著基因治療產品逐漸從實驗室、從臨床走向市場，相關的技術端、產業端、臨床端及支付端的問題也逐漸凸顯，成為制約創新技術發展的困境。基于此，本文就以上幾個方面對基因治療產業發展部分代表性問題進行分析和展望，以供參考。

基因治療產業鏈中上游主要包括相關原輔料、試劑耗材、設備的供應、細胞培養等，中下游則主要包括產品的研發及臨床應用。就我國基因治療行業而言，目前尚未形成完善的產業鏈，技術端創新能力相較國外不足的同時相關產業化重要材料及設備卡脖子現象嚴重，同時規模化生產能力欠缺，而臨床應用端目前也尚處于早期階段。

圖片來源：頭豹研究院

具體而言：

一、技術端：基礎研究不夠透徹，安全性、有效性有待驗證

目前大多數基因治療的策略都是使用改造過的病毒作為遞送載體，例如Luxturna是由腺相關病毒（AAV）搭載的針對視網膜類疾病的基因療法，Zolgensma為搭載SMN1基因的基于AAV9型載體的基因療法，但病毒基于自身的特性而不可避免地帶來2個安全性問題：1）隨機整合或激活原癌基因導致異常的細胞增殖；2）自身的免疫原性引起機體免疫反應。目前常用的AAV載體在安全隱患和免疫原性方面較之其他病毒載體已大大降低，但進一步改進載體設計、提高安全性和對外源基因的控制，對基因治療的發展非常重要。

同時值得注意的是，AAV載體的基因組無法整合進人基因組，因此遞送的治療性基因可能會隨著細胞的分裂、死亡或其他原因被稀釋，致使療效無法持久。這一耐久性問題有望通過體內基因編輯技術實現。目前，Editas、Intellia、CRISPR等全球基因治療頭部企業正在開展相關的研究，其中Intellia的CRISPR體內基因編輯療法NTLA-2001近期在治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）疾病的一期臨床研究中展現出積極療效。

此外，對于基因編輯技術，其脫靶效應帶來的非特異性切割、編輯風險也是目前科研中的一大難題，對于此，基于深度測序技術對脫靶效應進行預測是方向之一。

二、產業端：大規模產業化壁壘高

1）技術壁壘：基因治療最核心的技術之一即為質粒和病毒載體等遞送工具，其質量將大大影響治療效果以及安全性，而該部分技術壁壘較高。目前全球僅有Oxford、BioMedica等幾家企業具有病毒載體制備的核心技術和穩定的規模化生產工藝，而當前國內病毒載體市場較小，大多需求集中在IIT和IND，臨床樣品和商業化生產較少，同時具有病毒載體選擇、構建、修飾經驗的人才和相關的優質企業均較為缺乏。目前國內大部分生物公司都需要向國外訂購病毒載體，耗資大、訂購周期長、卡脖子，是我國基因治療產業發展的一大短板。

2）資金和運營壁壘：基因治療屬于重資產行業，相關的GMP管理體系建設，設施設備等對資本要求很高，前期需要大量的資金投入，許多創新項目由于資金的缺乏而夭折。同時，目前國內在生產設備方面基本被Miltenyi、Octane、GE、Cesca等企業壟斷，國產化裝備無論在質量還是品牌方面還未形成替代和競爭效應，而質控方面，優質、穩定、質量可控的生產工藝也需要時間和資本的探索和積累。

總體而言，質量可控的規模化的載體生產能力是基因治療行業發展的重要推動力，也是降低研發成本、獲得價格優勢的關鍵之一。未來隨著基因治療趨向分工細化發展，CDMO業務有望迎來大幅增長。目前美國基于較強的產業分工合作意識，病毒載體、臨床試驗用藥、產品大規模生產等多交由相應的CMO/CDMO企業承攬，而國內尚未形成規模化效應，同時專利、技術保密等方面的擔憂也使得第三方外包服務商的參與空間有限。

三、臨床及支付端：適應癥以罕見病為主，定價高昂

基于對基因技術的基礎研究尚不夠透徹，安全性和有效性還有待驗證，基因治療的主要應用場景為致病基因清晰的單基因遺傳病，而其中又以罕見病為主，已獲批的基因藥物中一半以上為罕見病治療藥物。

不過隨著遞送系統的不斷成熟，目前已經有越來越多的企業將管線從罕見病拓展到常見病。例如濕性年齡相關性黃斑變性，目前Regenxbio的基因療法RGX-314在針對該病的I/IIa期試驗中顯示出良好效果；去年2月，Genprex與匹茲堡大學達成協議，將研究對胰腺細胞進行重新編程，治療1型和2型糖尿病的基因療法；阿爾茨海默病方面，Lexeo正在開發基于APOE4基因的相關療法。

基因療法在臨床應用和商業化中遇到的另一大難題是其高昂的價格帶來的支付困境。基因治療具有患者群體小、前期成本高等特點，因此定價往往較高，此前Zolgensma 212.5萬美元/療程的天價便引發了行業的激烈爭論。不過基因治療有著其他療法不可替代的優勢：精準靶向、一次性治療永久治愈潛力，有望從根本上治愈一些現有的常規療法不能解決的疾病，且就部分疾病而言基因治療更具長期性價比。

同時，近年來企業和政府也在基因療法的支付方式上進行了積極探索，例如Anthem等公司采取分期付款的方式覆蓋Spinraza（12.5萬美元/針）、Zolgensma等藥物，LentiGlobin (177萬美元/療程)則僅需要在治療有效地情況下每年付款35.4萬美元(5年分期)。

小結

雖然目前基因治療產業尚處于發展前期，各方面都還不夠完善，但隨著未來適應癥的不斷拓展、基于人群擴大帶來的市場的不斷拓寬、技術成熟帶來的成本下降以及醫保支付的不斷提升等，基因治療價格將會逐步下降惠及更多患者，治療潛力也將不斷釋放，成為未來經濟增長的巨大動力。

參考資料 | 興業證券《我國基因治療?業?興未艾,多適應癥治療顯?潛?》；頭豹研究院《2021年中國基因治療行業概覽》

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