導(dǎo)讀：敢問，路在何方？

7月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布公開征求《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（下稱《指導(dǎo)原則》）意見的通知，涉及到臨床對(duì)照藥物的部分兩項(xiàng)要求直接加大了創(chuàng)新藥物通過臨床試驗(yàn)的難度。

一石激起千層浪，醫(yī)藥股連日迎來劇烈調(diào)整，跌幅霸屏。

《指導(dǎo)原則》征求意見稿所闡明的精神確實(shí)擊中了中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的痛點(diǎn)，市場(chǎng)對(duì)行業(yè)分化作出了解讀，“偽創(chuàng)新”被解讀為嚴(yán)打的對(duì)象。

我們嘗試探討“偽創(chuàng)新”興起的緣由。

費(fèi)用居高：最燒錢TOP10新藥項(xiàng)目

據(jù)PhRMA成員公司數(shù)據(jù)顯示，1970年成功研發(fā)一個(gè)新藥的平均成本（含平攤失敗項(xiàng)目成本，下同）只需1.79億美元；

到1990年，成功研發(fā)一個(gè)新藥的平均成本已達(dá)10億美元；

到了2010年，成功上市一個(gè)創(chuàng)新藥的成本已經(jīng)高達(dá)驚人的26億美元。

圖1新藥研發(fā)歷程、進(jìn)入各個(gè)階段小分子化合物數(shù)量占比及研發(fā)投入。

數(shù)據(jù)來源：Roche，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，華夏幸福產(chǎn)業(yè)研究院

另外一個(gè)維度，從新藥研發(fā)的臨床投入對(duì)整體新藥研發(fā)投入也可見一斑。

全球知名生命科學(xué)行業(yè)市場(chǎng)咨詢公司Evaluate旗下EPVantage發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)了生物制藥領(lǐng)域最燒錢的Top10新藥研發(fā)項(xiàng)目。

Top10新藥研發(fā)項(xiàng)目預(yù)測(cè)在2020年臨床費(fèi)用總計(jì)40.17億美元，排首位的載脂蛋白（Apo）A-I輸注療法（名稱：CSL112）預(yù)計(jì)一年的臨床投入就高達(dá)6.21億美元。

Top10新藥研發(fā)項(xiàng)目預(yù)測(cè)在整個(gè)臨床研發(fā)投入高達(dá)177.90億美元，吉利德和Galapagos公司聯(lián)合研發(fā)的口服JAK1抑制劑（名稱：filgotinib）預(yù)計(jì)臨床投入35.8億美元（約合232億人民幣），震撼人心。

圖22020年生物制藥領(lǐng)域最燒錢的TOP10新藥研發(fā)項(xiàng)目預(yù)測(cè)

資料來源：EPVantage

一方面，巨額的研發(fā)投入讓大部分企業(yè)望而卻步，另外一方面，即使公司愿意投入巨大的資金用于技術(shù)更新，但是其銷售額仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上新藥研究和開發(fā)所需費(fèi)用的迅速增長(zhǎng)。

伴隨著上述問題的出現(xiàn)以及全球醫(yī)藥價(jià)格上的競(jìng)爭(zhēng)，Me-too策略在新藥研究開發(fā)中應(yīng)運(yùn)而生。

H2受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、二氫吡啶類鈣拮抗劑、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等的Me-too研究，創(chuàng)造了一個(gè)又一個(gè)的營(yíng)銷神話，也激勵(lì)著各大企業(yè)蜂擁而至。

據(jù)EvaluatePharma和Deloitte統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥到NDA（上市申請(qǐng)）或者獲批上市的研發(fā)費(fèi)用中值僅在1億元左右。

在新藥研發(fā)資金投入相對(duì)不足、研究水平相對(duì)落后的現(xiàn)實(shí)情況下，采用Me-too策略發(fā)現(xiàn)新藥，相對(duì)于新藥創(chuàng)新來說，降低了技術(shù)難度、風(fēng)險(xiǎn)和研發(fā)成本，似乎是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

成功率低：新藥上市率僅為1.2%

一款成功創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市需要經(jīng)歷以下10個(gè)步驟：

圖3新藥研發(fā)流程

數(shù)據(jù)顯示，新藥研發(fā)從藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到靶點(diǎn)確認(rèn)的階段比例為36%，進(jìn)入先導(dǎo)化合物篩選階段的比例為22%，進(jìn)入到先導(dǎo)化合物優(yōu)化篩選階段的概率為14%；

進(jìn)入臨床I期的比例為8%，進(jìn)入II期臨床的概率為4.5%，進(jìn)入III期臨床的概率為2%；

進(jìn)入到上市注冊(cè)環(huán)節(jié)的概率為1.2%。

完全創(chuàng)新意義的新藥研發(fā)（指原創(chuàng)性的Firstinclass，從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)開始），最終成功概率僅為1.2%。

有人對(duì)如此低的成功概率望而卻步，有人卻在概率分析中找到了突破口。

通過創(chuàng)新技術(shù)來提高開發(fā)新藥的成功率和速率的過程已變得日趨艱難，而提高成功率最快捷的一個(gè)辦法，就是減少新藥研發(fā)的步驟。

例如，已有靶點(diǎn)確證，那就從高通量篩選開始，甚至更高超的Metoo，直接從先導(dǎo)化合物優(yōu)化開始,自然而然整體成功率就提高了，研發(fā)時(shí)間也縮短了。

投資回報(bào)率低：僅1.8%

據(jù)Deloitte統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示，全球TOP12大型藥企（Amgen,AstraZeneca,Bristol-MyersSquibb,EliLilly,GlaxoSmithKline,Johnson&Johnson,Merck&Co.,Novartis,Pfizer,Roche,Sanofi,Takeda）2010年一款新藥平均投資回報(bào)率可達(dá)到10.1%。

但2019年該數(shù)字已降低至1.8%，創(chuàng)下歷史新低。

圖3新藥研發(fā)投資回報(bào)率

資料來源：Deloitte官網(wǎng)

創(chuàng)新研發(fā)已經(jīng)如此高難度，藥企們的頭上還懸著一個(gè)達(dá)摩克斯之劍——專利懸崖。

以美國(guó)新藥研發(fā)的“雙十定律”簡(jiǎn)單來測(cè)算，即10年投資10億美金研發(fā)一款新藥。

一般來說，一款新藥的專利保護(hù)期20年，而這個(gè)專利保護(hù)期是從新藥專利申請(qǐng)開始的，即一款新藥上市后大概只有不到10年讓原研企業(yè)獨(dú)家賣，要收回研發(fā)成本，一款新藥至少在專利保護(hù)期的10年內(nèi)每年的利潤(rùn)至少要有1個(gè)億美金。

如果一款新藥研發(fā)投入達(dá)到26億美金，則相應(yīng)需要每年2.6億美金利潤(rùn)空間。

根據(jù)艾美仕（IMSHealth）預(yù)測(cè)，過去十年，每年品牌藥品因?qū)＠狡趯?dǎo)致的銷售收入損失將超過1000億美元。

現(xiàn)狀：創(chuàng)新藥井噴時(shí)代

新藥研發(fā)的原研企業(yè)面臨著上述三重難題。

與此相對(duì)應(yīng)的是，中國(guó)已經(jīng)進(jìn)入了創(chuàng)新藥井噴的時(shí)代，從過去的一年批一兩個(gè)新藥，到現(xiàn)在一年批四五十個(gè)新藥，甚至很多新的藥物都在爭(zhēng)奪同一個(gè)靶點(diǎn)。

在這樣的情況下，從研發(fā)到銷售，藥企都面臨著新的價(jià)值重塑，原有的格局與商業(yè)模式被徹底打破。

如何降低營(yíng)銷費(fèi)用和提高研發(fā)效率，讓產(chǎn)品盡快進(jìn)入應(yīng)用場(chǎng)景并廣泛覆蓋，成了藥企生存和發(fā)展的必答題。

從國(guó)內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新趨勢(shì)來看，未來3到5年將進(jìn)入臨床后期開發(fā)和落地兌現(xiàn)階段，這意味著藥企從立項(xiàng)起就要提前考慮商業(yè)化回報(bào)問題。

Metoo則是企業(yè)為了實(shí)現(xiàn)業(yè)務(wù)穩(wěn)定的發(fā)展，逐步向創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的不二選擇。

當(dāng)大部分企業(yè)轉(zhuǎn)型期間均瞄準(zhǔn)這種方式，熱度的高漲自然就帶來行業(yè)整體“偽創(chuàng)新”的景象。

四大破局之道

過去十多年來，我國(guó)醫(yī)改政策的重點(diǎn)是提高藥品可及性和控制成本，如今則轉(zhuǎn)向提高藥品審批速度、擴(kuò)大醫(yī)保準(zhǔn)入、鼓勵(lì)創(chuàng)新和提升質(zhì)量。

加速驅(qū)動(dòng)整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展，創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)的進(jìn)階之路便由此展開。

面對(duì)新藥研發(fā)挑戰(zhàn)，筆者建議四大破局之道：

1、挖掘細(xì)分領(lǐng)域價(jià)值，制定清晰的準(zhǔn)入策略

中國(guó)目前尚未建立系統(tǒng)的評(píng)估體系，預(yù)期挑戰(zhàn)較大的產(chǎn)品，應(yīng)主動(dòng)在適應(yīng)癥人群中挖掘優(yōu)勢(shì)亞組，在制定好清晰的準(zhǔn)入策略后，用它來指導(dǎo)價(jià)值數(shù)據(jù)的產(chǎn)生與價(jià)值材料的組織，統(tǒng)一給各類利益相關(guān)方傳遞信息，最終實(shí)現(xiàn)研發(fā)目標(biāo)。

2、大數(shù)據(jù)助力價(jià)值挖掘

價(jià)值證據(jù)在新藥審評(píng)審批、甚至醫(yī)保準(zhǔn)入中至關(guān)重要，而隨著新藥上市到準(zhǔn)入周期縮短，準(zhǔn)備充實(shí)的價(jià)值證據(jù)將成為新藥研發(fā)的重大挑戰(zhàn)。企業(yè)可以借助大數(shù)據(jù)加快真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集、挖掘支撐疾病負(fù)擔(dān)研究和支撐成本效益分析。

3、創(chuàng)新和高效的專家溝通

新藥研發(fā)“唯快不破”，企業(yè)可以考慮建立跨部門合作項(xiàng)目管理辦公室（PMO），明確分配職責(zé)，設(shè)置KPI和時(shí)間表，并緊密追蹤進(jìn)度，敏捷反應(yīng)。

4、積極參與政策倡導(dǎo)和探索

我國(guó)新藥技術(shù)評(píng)估的體系尚處于起步階段，技術(shù)評(píng)估結(jié)果轉(zhuǎn)化為行業(yè)政策的機(jī)制還在探索階段。有關(guān)部門正在編制相關(guān)的技術(shù)評(píng)估的指導(dǎo)意見，而體系的形成尚需不斷的探索嘗試和數(shù)據(jù)積累。制藥企業(yè)可積極參與到政策探索中。

在市場(chǎng)環(huán)境和政策環(huán)境的驅(qū)動(dòng)下，藥企唯有苦練內(nèi)功、扎實(shí)推進(jìn)產(chǎn)品創(chuàng)新升級(jí)，才能在這強(qiáng)者恒強(qiáng)的環(huán)境下長(zhǎng)足發(fā)展。

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