我國創(chuàng)新藥發(fā)展起步晚，差距大，但發(fā)展迅猛。

截至2020年，國家藥監(jiān)局一共批準國產1類新藥約65個，以抗腫瘤藥為主。而在10年前，我國的1類新藥在抗腫瘤領域研發(fā)上是完全空白，完全依賴進口藥品。

我國藥品市場格局也從此前兩大板塊：外資進口藥和國產仿制藥，快速上升為三大板塊：國產仿制、國產創(chuàng)新和外資進口藥。這種競爭格局的變化僅僅在5年前是不敢想象的。

同樣，中國醫(yī)藥研發(fā)力量的進步也令人矚目。從對全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻程度來講，根據(jù)麥肯錫數(shù)據(jù)，2018年中國醫(yī)藥研發(fā)已經正式從全球醫(yī)藥創(chuàng)新第三梯隊跨進第二梯隊的陣營。而上世紀90年代以來，美國一直穩(wěn)居全球第一梯隊，其為全球醫(yī)藥研發(fā)做出的貢獻度在50%左右。

盡管創(chuàng)新藥發(fā)展之快，但中國作為第二大世界經濟體，第二大世界制藥大國，由于近40年我國醫(yī)藥產業(yè)過度依賴仿制藥，本土藥企做創(chuàng)新藥的基礎薄弱， 創(chuàng)新藥發(fā)展歷史短暫。美國《制藥經理人》2020年數(shù)據(jù)顯示，我國進入全球制藥50強的企業(yè)有5家，但以創(chuàng)新藥布局為核心收入僅為恒瑞一家。此外，在FDA批準的全球創(chuàng)新藥中，57%研發(fā)新藥來自美國，其它主要來自歐盟國家和日本，僅百濟神州的澤布替尼來自中國。澤布替尼在2019年11月成為了獲得FDA批準上市的第一個中國自主研發(fā)的抗癌新藥。

我國創(chuàng)新藥未來發(fā)展目標：從探索到突破

現(xiàn)實差距引發(fā)深刻反思，在取得快速進步的同時，如何從過去十年的創(chuàng)新探索走向未來的創(chuàng)新突破，已經成為下一步我國創(chuàng)新藥崛起亟需思考的重要問題。

在新的發(fā)展階段，我國藥物發(fā)展目標不再是解決仿制藥的質量問題和創(chuàng)新藥的不足，而是實現(xiàn)如何從“跟隨性創(chuàng)新”轉向“源頭上創(chuàng)新”，如何發(fā)展和儲備技術力量，研發(fā)出具有國際質量標準和國際市場認可的創(chuàng)新藥，尤其是人類仍未滿足的突破性的治療手段，如何培育與我國制藥大國地位相匹配，具有國際視野和高質量發(fā)展格局的企業(yè)，挺進全球前20名的中國頭部企業(yè)。

筆者認為未來十年是我國生物科技發(fā)展最為關鍵的十年，雙循環(huán)新的宏觀發(fā)展格局將利好我國創(chuàng)新藥企，在生物技術領域研發(fā)出具有“全球新”的突破性創(chuàng)新藥。

第一，創(chuàng)新的最大信心來自國家政府的重視。復雜的國際形勢也在倒逼和強化我國的戰(zhàn)略科技力量，“十四五”規(guī)劃，國家明確把生物技術發(fā)展作為推進經濟社會可持續(xù)發(fā)展的重要支撐，迫切需要出現(xiàn)突破性、顛覆性、引領性等生物技術創(chuàng)新，迫切需要改善創(chuàng)新藥發(fā)展生態(tài)，迫切需要快速搶占全球生物技術的制高點，縮短與國際差距。

第二，回顧我國IT發(fā)展歷史，20年前，也是一批創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)公司掀起創(chuàng)新浪潮，我們的IT發(fā)展初期也是跟著美國前沿技術學習的。沒人想到今天有騰訊、華為或者阿里，百度會成為世界級的公司。學習和趕超的結果，我們不但技術和市場在中國領先，在全球也是領先。用了不到40年時間的發(fā)展，今天華為已經在通訊，人工智能等相關領域成為全球領導者。

第三，今天在新冠疫苗的研發(fā)上，我們已經邁出了自信的腳步，疫情也帶給我們重要啟示。疫情以來，我國新冠疫苗研發(fā)速度與數(shù)量始終處于世界第一方陣。中國疫苗速度背后體現(xiàn)的是我國企業(yè)多年來生物技術研發(fā)的積累，使得我國政府在支持全球抗擊新冠肺炎上，有能力擔當，引領和貢獻。

展望中國創(chuàng)新藥未來十年，我們有能力和信心實現(xiàn)發(fā)展目標。但實現(xiàn)從第二研發(fā)梯隊邁向并接近第一研發(fā)梯隊的道路上，我們還有很長的路要走。

針對我國創(chuàng)新藥未來的發(fā)展目標和策略，筆者提出四點思考。

思考一：我國創(chuàng)新藥未來發(fā)展關鍵策略？

根據(jù)國際制藥企業(yè)的發(fā)展經驗，創(chuàng)新藥發(fā)展涉及四大策略，驅動創(chuàng)新生態(tài)要素的有效融合，持續(xù)的研發(fā)投入，國際化道路，和企業(yè)合作與并購。

第一，創(chuàng)新藥發(fā)展離不開實現(xiàn)創(chuàng)新藥價值鏈上的各個要素支撐，如專利保護，加強基礎研究，強化科研成果轉化，人才發(fā)展，資本融資和政策支撐。今天，我們在人才，資本和藥品監(jiān)管和醫(yī)保準入上已經取得顯著的進步，但我們在基礎研究，尤其是研究成果轉化和支付制度創(chuàng)新上還面臨很大的挑戰(zhàn)。

第二，提高研發(fā)投入比例。盡管我國本土創(chuàng)新藥研發(fā)比例逐步上升，但總體研發(fā)投入仍然較低。例如，美國Biotech頭部企業(yè)在1995~1999年快速發(fā)展階段，研發(fā)投入平均占比50%~60%左右，而我國前10名藥企研發(fā)投入平均占比不足15% （除了百濟，信達，君實等）。2019年以來，我們前10名上市的Biotech企業(yè)平均年R&D支出費用超過32億人民幣 （大約5億美金），對標2019年全球前10家跨國藥企R&D支出費用為54.2億美金，即研發(fā)投入總和不到美國前十名跨國企業(yè)總研發(fā)投入總和的10%。

第三，突破性的創(chuàng)新藥一定是服務全球患者，從“中國新”走向“全球新”，國際市場發(fā)展是必走之路。今后隨著我國First-in-class 或 Best-in-class 創(chuàng)新藥的出現(xiàn)，立足中國市場，同時發(fā)展國際市場應成為中國藥企發(fā)展的全球化策略。因此，從國際質量標準接軌到國際市場接軌是國際化道路必備前提條件，海外合作和并購更是發(fā)展壯大的主要方向。

在開啟國際化的征程上，我國的Biotech企業(yè)在國際化布局方面已邁開積極的步伐。根據(jù)BCG 2019年數(shù)據(jù)，15家在港交所上市企業(yè)，一共有接近80個管線產品在海外開展臨床試驗，超過總體管線數(shù)量的40%。同時，根據(jù)GBI Health數(shù)據(jù)，我國創(chuàng)新藥海外授權的項目在短短三年時間，也大幅增加，2020年排名前十的海外授權項目是2017年的3倍，總金額為552.29億人民幣，其中，前6大腫瘤藥海外授權金額占比為62%。

第四，合作和并購是創(chuàng)新藥企生存和發(fā)展的策略。新藥研發(fā)是一個典型的資本和技術密集型科研工程。創(chuàng)新藥發(fā)展從融資，研發(fā)，臨床試驗，到獲批上市和成功商業(yè)化，是一個耗資，耗時和高風險的過程。今天創(chuàng)新藥的競爭不僅僅是臨床優(yōu)勢的競爭，更重要的是商業(yè)化能力的競爭。單靠一家企業(yè)自身力量，發(fā)展有限，只有通過建立合作伙伴關系，取長補短，可以降低風險，快速站穩(wěn)腳跟，快速成長。

在美國，超過60% FDA新批準藥物是由小型生物技術研發(fā)公司或大學試驗室開發(fā)的，即通過技術研發(fā)合作。大型制藥公司更多是資金的提供者，與大學合作或收購生物技術公司。早期合作案例包括基因泰克公司和禮來公司合作開發(fā)一種商業(yè)化的人胰島素，安進與日本麒麟公司合作，負責全球促紅細胞生成素的商業(yè)化。

值得提及是，2006年獲批上市的默沙東的九價疫苗 (Gardasil)是由一批澳大利亞和美國科學家實驗室研究成果，2007年的紐約時報高度評價默沙東在眾多大公司覺得不掙錢的冷門疫苗領域，通過技術研發(fā)合作，成功開發(fā)宮頸癌疫苗。

我國藥企的商業(yè)化合作上出現(xiàn)一些發(fā)展趨勢。中外企業(yè)商業(yè)化合作包括天境生物的CD47與艾伯維合作，百濟神州的替雷利珠單抗與諾華合作，信達生物的信迪利單抗與禮來合作，君實生物的JS016新冠中和抗體與禮來合作等等。本土企業(yè)合作案例包括 2021年2月8日，恒瑞醫(yī)藥與瓔黎藥業(yè)簽約的戰(zhàn)略合作協(xié)議，2021年6月1日，葆元醫(yī)藥和信達生物雙方達成協(xié)議。

美國的生物醫(yī)藥并購是很頻繁，多個成功歐美和日本企業(yè)跨國藥企發(fā)展成為全球前20或30，幾乎都是通過企業(yè)并購，產品線和市場擴充的國際化策略，得以不斷發(fā)展壯大。雖然，現(xiàn)階段我國本土之間的并購幾乎沒有，但未來5~10年將會發(fā)生。

思考二：國際新藥研發(fā)和支付挑戰(zhàn)帶來的啟示？

多家企業(yè)在近期由E藥經理人、BCG、GBI聯(lián)合進行的“中國醫(yī)藥創(chuàng)新未來十年”的訪談中提到，對比中國市場，我國創(chuàng)新藥能在海外市場獲得更高定價且海外市場規(guī)模可觀，尤其是歐美市場。企業(yè)可以通過國際高價格來支撐我們的研發(fā)。同時，2019年國家醫(yī)保談判加大控費力度，國內藥品市場競爭激烈，本土創(chuàng)新藥企瞄準海外并購，也是希望借此拓寬企業(yè)的盈利途徑。

筆者認為，國際化道路是我國創(chuàng)新藥發(fā)展必走之路，但充分認清國際藥品市場發(fā)展趨勢，可以幫助我們追趕得更快，走得更穩(wěn)。

在過去的半個世紀里，藥物的創(chuàng)新使得有效治療和預防各種疾病成為可能，藥物創(chuàng)新為人類健康創(chuàng)造了巨大的社會價值。但藥物開發(fā)的成本隨著時間的推移也在逐漸上升，盡管這是制藥企業(yè)和政府也不愿意看到的，為此，各國政府醫(yī)保政策面臨重大挑戰(zhàn)。2017年IQVIA數(shù)據(jù)，全球醫(yī)藥支出達到1.135萬億美元，比2007年增長56%。創(chuàng)新藥的昂貴價格問題不但在歐洲，而且在美國面臨政府和公眾的挑戰(zhàn)在不斷上升。傳統(tǒng)的高投入，高價格和高回報研發(fā)模式，在全球范圍內受到質疑，創(chuàng)新藥研發(fā)模式可持續(xù)性成為爭論焦點。

例如，有些藥物研發(fā)的成本已經接近20億美元，個別甚至高達40億美元；有些制藥企業(yè)已經陷入研發(fā)失敗率不斷上升和研發(fā)成本不斷上升的非良性循環(huán)之中。因此，國際學術界呼吁，希望隨著人類對新技術和對生物學的更好理解能扭轉局面，從而提高從臨床試驗藥品到成功上市率。

一位業(yè)界人士提到，從90年代開始，美國獲批上市新藥價格開始上升，尤其是多個重磅慢病領域藥品的出現(xiàn)。現(xiàn)在國際制藥巨頭的新藥價格越來越貴，工業(yè)結構的走向一個很奇怪的路徑。像美國藥價每年往上提價，由此帶動商業(yè)保險保費的不斷上升。新品牌藥品也一直在漲價變得更加昂貴，近年來富有爭議的昂貴藥品包括救命藥如格列衛(wèi)用于治療慢性粒細胞白血病，以及索非布韋，第一代治療丙型肝炎抗病毒藥物。

在全球醫(yī)療基金不斷緊縮的情況下，各國政府面臨醫(yī)保支付的挑戰(zhàn)。各方都在探索合適的研發(fā)模式和定價機制。

隨著老齡化人口快速上升，各種疾病尤其是癌癥的人數(shù)的大幅上升，最新腫瘤治療技術，如基因和細胞治療技術，CAR-T個體化治療往往也是最昂貴的，療程費用可以高達一兩百萬人民幣。例如，F(xiàn)DA 在2017年8月30日批準第一CAR-T細胞（諾華的CD19 CART） 上市，商品名Kymriah (Tisagenlecleucel)。由于價格昂貴，或即使有醫(yī)保支付部分，有些患者不得不放棄治療。歐洲政府也為高值創(chuàng)新藥買單絞盡腦汁，希望探索各種風險分擔的支付模式，減輕癌癥患者負擔。

2020 CVS Caremark藥物趨勢報告顯示，2019年特種藥物 （Specialty drugs）用于治療復雜的慢性疾病，如癌癥、類風濕性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥，已經快速上升到占藥房支出的一半以上（52%）。來自Evernorth 的《2020年藥物趨勢報告》也顯示，在特種藥物上的支出小幅超過了傳統(tǒng)藥物上的支出（50.8% vs 49.2%）。特種藥物大多是高成本的處方藥。

因此，藥企的創(chuàng)新藥的高風險投資和巨額研發(fā)費用與醫(yī)療保險有限支付能力的矛盾在未來幾年將更加突出和尖銳、創(chuàng)新藥價格不但是我國面臨的支付問題，也是全球性的問題。

今天，全球藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)是制藥企業(yè)的新技術為何如此昂貴？創(chuàng)新藥如何定價才能確保覆蓋藥品的研發(fā)投入費用，同時激勵不斷創(chuàng)新？制藥人的使命是救人治病，還是掙錢盈利(saving life vs making profit)？創(chuàng)新藥價格能否再惠民一些，如何提高研發(fā)效率和降低研發(fā)費用等。筆者認為這些挑戰(zhàn)性問題將對我國今后的藥物研發(fā)創(chuàng)新帶來重要啟示。

思考三：如何看待中美創(chuàng)新藥發(fā)展生態(tài)要素差異？

經歷2019年以來醫(yī)保控費政策變革和激烈市場競爭，一批Biotech企業(yè)逐步認清了形勢并快速成長變化，我們已經看到了積極的變化。我國創(chuàng)新藥標準與國際接軌的認識在快速加強，中外前沿技術跟進和交流合作更加頻繁，還有創(chuàng)新理念，創(chuàng)新文化，投資理念已經從短期逐利轉變到勇于擔當研發(fā)顛覆性技術的使命。

盡管在創(chuàng)新的道路上我們有信心，但充分認清中美在創(chuàng)新藥發(fā)展所處的不同環(huán)境，揚長避短，發(fā)揮中國優(yōu)勢，做好中國創(chuàng)新策略十分重要。

80年代初期是美國生物制藥開始發(fā)展的階段，通過近15年的發(fā)展，美國創(chuàng)新藥在90年代中期已經全方位趕超歐洲，成為全球最大的生物制藥大國。筆者認為，四大創(chuàng)新要素對美國生物科技快速發(fā)展發(fā)揮了重要作用：聯(lián)邦政府對高校基礎研究的巨大資金投入，市場導向的定價機制，強有力的藥品專利保護和市場獨占期，和商業(yè)保險主導的醫(yī)療保險體系。

鑒于國情和制度上巨大差異，美國的四大創(chuàng)新要素并不能完全在中國復制。特別是由于不同的經濟體制和支付體系，美國藥品市場定價的機制在中國很難實施，因此，中國的新藥也無法按美國的定價在中國市場銷售。

國家醫(yī)保局也多次強調，醫(yī)保控費在“保基本”的背景下，作為發(fā)展中國家，支付能力相對有限，以我國現(xiàn)有醫(yī)保支付能力很難支撐突破性的全球創(chuàng)新藥。所以如果做創(chuàng)新藥要寄希望于醫(yī)保來支持它的商業(yè)回報，投資回報是比較困難的。多層次的醫(yī)療保險，尤其商業(yè)保險，將是解決創(chuàng)新藥支付的主要渠道。

事實上，美國大部分處方藥品價格平均高出歐洲國家2.5倍。美國創(chuàng)新藥市場定價模式在近年來也受到很大挑戰(zhàn)，尤其在以下兩大方面。

第一，藥物開發(fā)成本沒有體現(xiàn)到政府和非營利資助藥物基礎研究的關鍵作用。1980年美國Bayh-Dole法案出臺，法案允許大學、小企業(yè)或非營利機構使用美國聯(lián)邦政府資助的研究基金而產生任何一項發(fā)明，研究人員可以保留，頒發(fā)任何專利的所有權發(fā)明。其對促進技術轉讓，對促進美國基礎研究成果轉化和初創(chuàng)生物科技發(fā)展上發(fā)揮了重要作用。

最近的一項研究表明美國National Institutes of Health于2010年至2016年間對美國FDA批準的210個First-in-class藥物的基礎研究或應用研究，平均每一個藥貢獻了8.39億美元。此外，政府還通過減稅對藥物開發(fā)進行了大量的間接投資以及稅收抵免。因此，有政策制定者認為，新藥的定價不能過高，應該考慮前期政府的資金投入，政府投入對降低藥企承擔的研發(fā)成本，特別是對于孤兒藥的研發(fā)費用發(fā)揮了重要作用。

第二，美國是歐美國家中唯一不采取國家統(tǒng)一的控制藥品價格政策的國家。盡管近年來，各個州政府為了控制藥品價格上漲，出臺不同的控制價格的政策措施，如限定最高提價幅度，公開廠家藥品價格構成信息（Drug Transparence Bill）等等。2018年首次在國家層面，為了降低藥價，特朗普政府提議采取“國際參考價”即美國Medicare Part B部分將主要參考其他國家使用衛(wèi)生技術評估（如成本效益分析）以確定價格以藥物的靶向療效來評價美國價格。

今后，拜登政府是否考慮采納特朗普政府的建議，如取消政府資助開發(fā)，但價格極為昂貴的藥品專利，采取“國際參考價”來調整美國藥品價格，將有很大不確定性。如新規(guī)實施，將對美國藥品創(chuàng)新積極性帶來巨大影響。

思考4：能否顛覆創(chuàng)新藥研發(fā)模式，讓創(chuàng)新藥變得可負擔?

基于以上分析，我國創(chuàng)新藥長期發(fā)展目標是盡快接近全球第一研發(fā)梯隊，我們如何發(fā)揮優(yōu)勢，如何追趕，也取決于我們對國際創(chuàng)新藥發(fā)展趨勢的認識和判斷。筆者認為未來我國創(chuàng)新藥實現(xiàn)真正意義的國際化，在拼創(chuàng)新拼質量同時，也需要考慮拼研發(fā)模式和商業(yè)模式的創(chuàng)新。面對全球藥品控費發(fā)展趨勢，我們需要從今天開始思考中國新藥的未來研發(fā)發(fā)展模式，為今后發(fā)展做好準備。

如何走出一條顛覆傳統(tǒng)創(chuàng)新藥的研發(fā)模式，即一條中國式創(chuàng)新藥研發(fā)道路？筆者在這里引用幾位近期受訪biotech創(chuàng)始人和科學家的觀點，作為下一步共同探討的基礎。

“藥物研發(fā)的科學本身是相似的，但是目標一定是不相似。我覺得我們國家沒有幾個公司是要把藥做成美國的價格作為己任。因為大家的初衷還是要改善創(chuàng)新藥的可及性和可負擔性。例如，信達生物理想和目標是‘始于信，達于行’，開發(fā)出老百姓用得起的高質量生物藥，百濟提出的目標是‘百濟創(chuàng)新，濟世惠民’等。”

“創(chuàng)新藥定價一定要考慮中國巨大的市場潛力，同時考慮中國的支付水平。例如，如果你做一個腫瘤藥，年費有在5萬塊到10萬塊之間，中國大部分家庭，尤其是中等收入水平還可以支付的，至少你要保證社會的50%以上可以支付的的定價，巨大的患者人群，還是有很多的利潤”。

“今后我們的創(chuàng)新藥不但可以服務歐美患者，更重要的是可以在‘一帶一路’等欠發(fā)達國家,即自己沒有能力創(chuàng)新，又買不起歐美國家的昂貴藥品的發(fā)展中國家發(fā)揮積極作用。”

記得1950年MSD 創(chuàng)始人GeorgeW. Merck德國醫(yī)學院發(fā)表了一篇著名的演講，至今這一理念一直在激勵醫(yī)藥界，體現(xiàn)了做藥人的初心。他說到“我們盡量記住藥物是給病人的。我們永遠不要忘記藥是用來治療病人的。這不是為了利潤，利潤隨之而來，如果我們記得這一點的話，制藥界可能會取得成功。”

因此，面對全球創(chuàng)新藥研發(fā)和支付的共同挑戰(zhàn)，我們能否把顛覆傳統(tǒng)研發(fā)模式，用最合理的價格惠及中國和全球患者，作為我國創(chuàng)新藥發(fā)展的未來目標，值得探討？

筆者認為，我國發(fā)展藥物創(chuàng)新的優(yōu)勢是，我們擁有AI為代表的新一代藥物研發(fā)技術和全球最豐富的患者臨床資源，高效率的研發(fā)技術平臺，和逐步建立有效和合作分工體系；我們依靠生物科技人才的智慧和勤奮，加上我國的藥審效率，我們有能力提高研發(fā)效率和降低成本。同樣重要，我們擁有大規(guī)模中國工業(yè)化的制造和生產能力，我們有能力降低生產成本。

由于創(chuàng)新突破，我們在生物科技定價上也會擁有全球話語權和定價權。有了突破性的創(chuàng)新藥，加上擁有國際市場價格競爭優(yōu)勢，我們有能力改善創(chuàng)新藥的可及性和降低就醫(yī)可負擔性。

當今世界正經歷百年未有之大變局，亟需新一輪科技革命和產業(yè)變革。中國企業(yè)在創(chuàng)新的道路上，只有通過顛覆，勇于擔當。我國制藥企業(yè)才能在全球的制藥競爭市場上“脫穎而出”，也許這將是時代和歷史賦予我們創(chuàng)新動力和使命感。

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