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2021年上半年對生物技術來說是歷史性的，美國FDA批準治療阿爾茨海默病的新藥，這是一個有爭議的決定，將影響深遠。多款疫苗和抗體藥物幫助控制了COVID-19大流行，同時，針對癌癥常見基因驅動因素的首個藥物獲得了監管批準。

近日，國外生物制藥網站BioPharma Dive發布了《2021年下半年值得關注的TOP8關鍵臨床試驗》。文章指出，在接下來的6個月左右的時間里，還有更多的藥物在等待著重要的臨床試驗結果。例如，基因編輯的重要時刻即將來臨，一種備受關注的抗病毒藥物可能會改變COVID-19的治療方式；2款基因療法可能給神經疾病患者帶來新的希望……以下是對TOP8關鍵臨床試驗的介紹。（推薦閱讀：2021年上半年值得關注的關鍵臨床試驗有哪些？）

01

研發公司：默沙東/Ridgeback Biotherapeutics

疾病領域：COVID-19

藥物類別：抗病毒藥物

臨床試驗：NCT04575597

默沙東正在與Ridgeback Biotherapeutics合作開發一種名為molnupiravir的抗病毒藥物，該藥去年從埃默里大學獲得了許可。在早期測試中，molnupiravir可幫助近期出現COVID-19癥狀的患者更快地清除病毒。今年6月，默沙東與美國政府達成了12億美元的供應協議。

如果試驗證明molnupiravir可以保護患者免受COVID-19最壞結果的影響，那么該藥可能成為治療COVID-19的第一種口服藥物，并將成為再生元、禮來、Vir生物技術公司靜脈注射抗體藥物的方便替代品。輝瑞、Atea制藥公司與合作伙伴羅氏、諾華與合作伙伴Molecular Partners，也正在臨床試驗中測試口服療法。但這些口服療法的臨床進度慢于默沙東，后者預計今年晚些時候獲得3期臨床試驗結果，可能在9月之前。

02

研發公司：Intellia Therapeutics

疾病領域：轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性

藥物類別：基因編輯

臨床試驗：NCT04601051

CRISPR基因編輯在過去一年中取得了重大進展。將CRISPR開發作為一種基因組編輯方法的2位科學家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和艾曼紐·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）獲得了諾貝爾化學獎。

現在，CRISPR的下一個里程碑可能即將到來。由詹妮弗·杜德納共同創立的Intellia Therapeutics公司將很快公布基因編輯治療罕見疾病轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis）的早期試驗結果，這是一種可能導致心臟和神經損傷的致命性疾病。

與CRISPR和Vertex在體外進行基因編輯的治療方法不同，Intellia Therapeutics公司的治療是直接注入血液。這是一種風險更大的方法，因為它涉及直接在體內改變DNA。但這是一種遠不那么復雜的過程，如果被證明是安全有效的，將能夠大大擴展CRISPR技術的應用范圍。

積極的臨床結果也將使Intellia Therapeutics成為Alnylam、Ionis、輝瑞的一個潛在競爭對手，這3家公司均有治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的藥物上市。Alnylam和Ionis已經證明阻止突變的轉甲狀腺素蛋白的積累可以幫助治療疾病。Intellia Therapeutics旨在利用基因編輯來實現同樣的目標。

03

研發公司：Arcus Biosciences/吉利德

疾病領域：肺癌

藥物類別：單克隆抗體

臨床試驗：NCT04262856

羅氏和默沙東的早期研究表明，在免疫檢查點抑制劑治療方案中加入抗TIGIT抗體可以提高療效。吉利德、百時美施貴寶、百濟神州、葛蘭素史克和其他公司也加入了其中，使TIGIT靶點成為腫瘤學領域最具競爭力的競賽之一。一些后期試驗正在進行中。

TIGIT阻斷劑的下一個關鍵時刻可能即將到來，Arcus Biosciences將公布一項研究的2期結果，該研究正在2藥方案和3藥方案中對domvanalimab進行測試，每一種方案都涉及一種檢查點抑制劑，用于治療肺癌。這一結果也可能對吉利德產生影響，該公司去年在一個廣泛的聯盟中獲得了Arcus幾款藥物的許可選擇權利，其中包括domvanalimab。但這也可能為涉及TIGIT阻斷劑的科學爭論提供洞察，因為domvanalimab在晚期癌癥測試中的設計與其他一些TIGIT阻斷藥物不同。

04

研發公司：賽諾菲/葛蘭素史克

疾病領域：COVID-19

藥物類別：疫苗

臨床試驗：NCT04904549

在COVID-19大流行的早期，賽諾菲和葛蘭素史克這2個疫苗競爭對手組成了一個不同尋常的聯盟，共同開發一種預防COVID-19的疫苗。兩家公司都有幾十年的疫苗制造經驗，并依靠一種成熟的方法來制造疫苗。兩家公司獲得了20億美元的資金來資助其COVID-19疫苗開發工作，這是美國政府對疫苗開發商最大的投資之一。

不過，賽諾菲和葛蘭素史克的努力尚未取得成效。雙方在去年12月發現首個候選疫苗太弱，無法進入后期測試時，就取消了該疫苗。此外，與賽諾菲和葛蘭素史克一樣，Novavax公司的疫苗也采用了一種較傳統的方法，最近也宣布了積極的研究結果。

不過，賽諾菲和葛蘭素史克仍可能在抗擊COVID-19方面發揮重要作用。一種升級版的疫苗——佐劑重組蛋白COVID-19候選疫苗在2期測試中被證明是有效的，兩家公司已將這款疫苗推進至一項涉及3.5萬人的3期臨床試驗。該試驗于5月下旬啟動，將測試疫苗的2種配方，分別針對早期流行的D.614毒株以及B.1.351變異毒株，并可能在第四季度獲得結果。

如果成功的話，賽諾菲和葛蘭素史克的這款佐劑重組蛋白疫苗將可能幫助疫苗尚未普及的地區，并作為加強疫苗用于那些注射過其他疫苗的人群。

05

研發公司：UniQure

疾病領域：亨廷頓病

藥物類別：基因療法

臨床試驗：NCT04120493

在今年3月份的連續2周內，3個備受關注的亨廷頓病項目都被擱置了——1個來自羅氏/Ionis，另2個來自生物技術公司Wave Life Sciences。

羅氏/Ionis的藥物名為tominersen，曾經作為第一款潛在的亨廷頓病疾病修正療法進入了后期臨床測試。早期的研究表明，tominersen可以降低與亨廷頓病密切相關的一種突變蛋白的水平。然而，這種藥物的效果比安慰劑差，原因尚不清楚。

這些失敗引發了關于如何靶向亨廷頓病內在生物學的問題，并提高了UniQure公司AMT-130基因療法成功的風險。與其他亨廷頓病的療法一樣，比如羅氏/Ionis的tominersen，UniQure的療法旨在降低一種有毒蛋白質的水平，只是方式不同而已。其想法是首先阻止突變基因產生蛋白質。

今年晚些時候，UniQure將公布該項目的初步數據，特別是第一批接受治療的患者的腦部掃描結果和其他生物學測試結果。這些結果將是初步的，不能證明AMT-130是否能改變亨廷頓病的進程。但它們應該會顯示這種治療方法是否像預期的那樣有效。對于遭受了連續挫折的亨廷頓病新藥研發，這將是值得期待的。

06

研發公司：Mirati Therapeutics

疾病領域：肺癌

藥物類別：小分子

臨床試驗：NCT03785249

上月底，安進獲得了美國FDA的批準，推出了首個針對KRAS的藥物Lumakras，KRAS是癌癥中最常見的突變基因。幾十年來，研究人員一直試圖設計出能夠阻斷該基因所編碼蛋白質的藥物，但都以失敗告終，這使得Lumakras的批準上市成為了一個重大的科學和醫學里程碑。

但促進安進得以成功的研究突破也為其他公司打開了大門。位于美國圣地亞哥的生物技術公司Mirati Therapeutics是進展最快的公司之一，今年晚些時候，位于美國圣地亞哥的生物技術公司Mirati Therapeutics將公布其KRASG12C抑制劑adagrasib的數據，可能支持向FDA提交批準申請。

這將是自去年秋天Mirati公布adagrasib治療晚期非小細胞肺癌早期研究發現以來的首批結果。如果adagrasib能夠比肩安進Lumakras或表現更優，那么Mirati的市場估值可能會比其目前的約80億美元還要高。

此外，Mirati預計還將披露其研究中接受adagrasib與默沙東PD-1抑制劑Keytruda聯合治療的另一組患者的概念驗證數據。后一項數據尤其重要，因為盡管adagrasib似乎有效，但大多數患者對治療沒有反應。因此，聯合用藥被認為是第一代KRAS抑制劑取得長期成功的關鍵。

07

研發公司：Seres Therapeutics

疾病領域：潰瘍性結腸炎

藥物類別：微生物組藥物

臨床試驗：NCT03759041

去年8月，Seres Therapeutics成為第一家詳述一種微生物組藥物關鍵試驗成功結果（治療艱難梭菌感染）的公司。之后，其他公司如Finch Therapeutics和Rebiotix等也報道了類似藥物的陽性結果。該領域的第一項批準申請文件可能會在明年提交。

但微生物組療法可能用于治療更多的疾病，從炎癥到癌癥，這使得Seres即將公布的一項臨床研究結果成為該領域進展的一個重要證據。該公司不久將報告一項2b期研究的數據，該研究測試了一種名為SER-287的微生物組藥物對輕中度潰瘍性結腸炎（一種炎癥性腸病）患者的療效。

Seres公司的藥物SER-287是由一組腸道細菌組成，并封裝在膠囊中，不具有免疫抑制作用。根據今年早些時候發表在《Gastroenterology》雜志上的數據，1期試驗的安全性與安慰劑相似。如果在中期試驗中發現有效，這種藥物有潛力成為現有藥物的更安全的替代品或潛在的配對療法。

08

研發公司：Sarepta Therapeutics

疾病領域：杜氏肌營養不良癥

藥物類別：基因療法

臨床試驗：NCT03769116

來自基因療法治療杜氏肌營養不良癥的第一個安慰劑對照結果顯示，Sarepta公司的基因療法SRP-9001在2期臨床測試中未能達到其主要目標，這一結果引發了對Sarepta公司項目以及目前杜氏肌營養不良癥基因療法項目的質疑。此前迅速申請批準的計劃破滅了，Sarepta公司股價也被腰斬。

然而，Sarepta聲稱，由于一些患者病情較輕，導致了結果出現偏差，并將其歸咎于隨機化程序。Sarepta將有機會在公布2期研究中最終改用基因療法的安慰劑患者數據來證明這一猜想。最后一次試驗隨訪預計將在12月進行，之后Sarepta計劃揭盲這項研究。如果獲得積極結果，將有助于增強行業對Sarepta公司項目以及整個DMD基因治療領域的信心。

參考來源：8 key clinical trials to watch for the rest of 2021

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