2021-06-18 10:44:06來源：藥方舟瀏覽量：6319
2021年5月粵港澳大灣區藥品上市后變更系列指導原則解讀專題培訓會分別對以下四個指導原則進行了解讀：
四 《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》（征求意見稿）
本文整理了前三個指導原則的解讀問答，僅供學習參考，并不代表解答老師的觀點，請理性閱讀。
1
Q：我們在仿制境外上市產品的時候，原研說明書注明是餐前服用，但沒有像咱們國內一樣注明是餐前一小時和餐后兩小時左右可用，在這種情況下我可不可以依照境外說明書的要求，只做空腹的試驗，因為原研在境外是只做了空腹試驗。
A：確認一下您的問題，原研產品用法用量推薦是餐前服用，我們國內的技術指導原則關于空腹規定是餐前一小時和餐后兩小時。是不是可以只考慮餐前的BE研究，是這個意思吧？應該這么講，仿制藥原則上是跟原研產品生產出完全質量一致的，同時證明在質量一致的前提下，在體內是一致的。所以我們所有的研究都是圍繞著與原研品一致性來開展的，對于原研產品來講，它當時只推薦餐前服用，一定是他餐前體內的暴露與餐后是有所不同的，它可能飲食是有影響的，那這種情況下我們肯定考慮跟他說明書推薦一致的方法來進行研究，可能是最合適的。
2
Q：老師您提到咱們現在實行的這種（變更）制度是參考了歐美的變更分類和分類的遞交申請等管理方式。我想特別問一下，可能不是關于臨床變更，而是藥學省局備案類，在藥品注冊管理辦法里提到一點，備案完成即可實施，但是后面又提到一個審查的過程，所以我想問一下我們省局備案后企業應該采取怎樣的行動，是等審查的結果，有結論出來再進行變更的實施，還是企業承擔風險。另外這里的審查是什么樣的性質，是否會發補。這方面可以請謝老師指點一下，因為最近省局也提出一些，但我個人感覺不是很清晰。
A：這里大概是兩個問題，第二個問題應該是藥學中等變更相關的管理問題，我們下午會有專門化學藥品變更技術指南的解讀，還有現場答疑，這個問題你可以放在下午和相關的專業老師來進行溝通。
第一個問題，實際上講參考歐美來進行分類管理，我覺得這句話可能不是特別準確，應該說我們是在參考國外指南的基礎上，結合藥品臨床屬性的特征來進行分類管理的，到時候你們可以詳細的去比較，我們中國的臨床變更的分類跟歐美不完全一樣，而且有很多的不一樣，但是總體大家基于風險的程度來進行分類的這個標準，包括大多數的情形是比較接近的。我們可能更多的和WHO可能會更接近。我想第一個問題有這樣一個解釋，可以避免一些誤會，我們還是基于藥品本身的安全有效性特征的特點進行分類的，不是參考哪個國家或者哪個監管機構來進行制定的。后面的那個問題，我想可能等到下午我們藥學團隊的老師來進行解答可能會更準確。
3
Q：國內上市的一個注射液一般有1mg和2mg，還有5mg規格，但是國家的參比制劑的公告中的參比制劑目錄有美國上市的10mg的規格，我們在認真查詢FDA批準的10mg注射液的說明書時，發現用法用量和國內已上市制劑的完全不同。那我們公司想去仿制10mg的注射液，在說明書的起草環節中，我想請問我們應該參照國內已上市的藥品說明書，還是參照 FDA參比制劑的藥品說明書？
A：這種情形是屬于仿制藥按照參比制劑或原研品說明書進行自己說明書撰寫的這樣一個問題，是屬于一種比較特殊的情形，因為國外批準的，或者我們已經公布的參比制劑目錄里面的藥品說明書中，適應癥和用法用量與國內已上市的其他規格的適應癥和用法用量是有差異的。這個時候我們需要評估的是，國外的10mg規格藥品是不是能夠滿足國內已經批準的適應癥用法用量，如果可以滿足的話，我們現在階段都是按照國內已經批準的適應癥和用法用量來起草10mg說明書的適應癥和用法用量的。如果不能滿足或者說10mg參比制劑的適應癥和用法用量在國內還沒有批準的話，我們是不能直接按照公布的參比制劑來最終體現適應癥和用法用量的。
A：稍微補充一下，這里其實挺復雜的，事實上現在提到公告里列的參比制劑是10mg，用法用量也不同。我覺得申請人應該去再評估一下，這個推薦的劑量項下，是同樣的適應癥人群嗎？如果是同樣的適應癥人群的話，那需要進一步評估這個變化的用法用量是不是適合我們中國的患者。以及為什么我們國內的用法用量推薦和國外是不同的？那么如果是不同的適應癥人群推薦使用的用法用量不同，那就非常容易理解了，那么你可能是需要按照國外已上市國內未上市的新適應癥情形進行申請審評審批的。那么如果只是用法用量的不同，規格的不同，那就需要評估適應癥是否相同，適應癥如果相同的話，劑量的差異來源于何處？如果說人群相同，用法用量不同，那么只有兩種情形，一種是大差異，一種是小差異。小差異我們肯定是尊重國內的這個品種的用法用量，如果是大差異，我們需要進一步評估，甚至要做臨床，所以這一塊兒我覺得可能很難簡單地去回答，需要具體的品種信息來評估以后才能確定。
4
Q：在重大變更A類中有一個已經批準的適應癥適用人群的變更。我想問一下如果一個仿制藥國外并沒有兒童的適用人群，想在國內擴展兒童適用人群，是否可以走補充申請來獲得兒童適用人群的適用范圍嗎？
A：這個就很像剛剛我分享的，重大變更A類將適用人群從成人擴大到兒童的這樣一個案例。如果現在這個產品已經在國內獲得成人數據，境外并沒有兒童研究的數據，那如果我們之前和現在也沒有掌握比較充分的這個產品用于兒童適應癥的安全有效性數據的話，通常是需要開展針對兒童的臨床試驗的，開展臨床試驗之前，可能需要提交補充申請，藥審中心對臨床試驗方案進行評估，拿到批件后開展相應的臨床試驗，最后獲得數據，申請人進行評估認為可以支持的話，再提交補充申請增加擴展人群范圍。
Q：國外的原研沒有兒童用法用量的話，國內的仿制藥也可以通過在國內的臨床試驗研究獲得兒童用法用量的對吧？
A：是的。
5
Q：復方制劑在歐美已經獲批，在國內的單方制劑有多個上市，但復方還沒有上市，如果說要仿制復方制劑的話，有沒有豁免驗證性臨床試驗的可能，只做BE試驗，因為也有證據能證明這兩個成分之間是沒有這個相互作用的。
A：這個問題也是新發布的境外已上市境內未上市藥品的臨床技術指南里提到的情形，如果復方制劑在國外已上市，組成復方制劑所有的單方制劑在中國也批準上市，那復方制劑是不是可以免臨床。還是要看一下那個技術指導原則來進行一個初步的自身評估，然后可以提出申請，或者向和藥審中心來溝通，來討論這個復方是不是有可能豁免臨床。應該說有可能，但是要看具體品種的情形，以及這幾個單方在中國上市的背景來決定是不是有可能。
6
Q：有一個注射劑品種國內還沒有進口，如果我們申報是按仿制藥3類，現在國內的廠家的適應癥有三個(ABC)，國外原研也是有三個(BCD)，但這其中有一個國外原研在國內沒有被批準(D)，國內的三個適應癥里有一個是自己國內特有，國外原研沒有的(A)。那如果我們現在想按仿制藥申報，想按照國內的三個適應癥來進行申報(ABC)，因為我們研究了同品種的最近獲批的其他廠家，所獲批的適應癥各有不同，如果報國內外均有的適應癥來獲批的(BC)，都是不需要進行臨床的，但是如果我們想把國內以前批準的，不是按照新三類和新四類批準的適應癥，我們想把三個適應癥都申報(ABC)，有沒有可能也可以豁免臨床。用現有的國內的一些研究數據和文獻來替代有效性安全性的在這方面的試驗是否可以？
A：我想先明確一下，你所說的想要增加這樣一個國內的同品種已經批準的適應證是嗎？
Q：是的
A：還有就是原研藥在國外已經批準的三個適應癥。
Q：國外有三個適應癥(BCD)，但有兩個是國內已經批準了(BC)，如果只報這兩個適應癥，國內的這些廠家他們不用做臨床就批準了的，按新三類申報的，因為新三類是同適應癥同用法用量嘛。但現在國外沒有的一個適應癥(A)，我們也想申報。
A：因為已經有同類的仿制藥獲得了你想增加的這個適應癥，那么我們就可以認為你想增加的和國外不一樣的這個適應癥(A)的安全性和有效性是比較確切的。通常來說，是不需要開展臨床試驗就可以申請的。但是你說國外有一個適應癥是沒有在國內批準的(D)，對于這種情況，就是要參考剛剛謝部長說到的境外已上市境內未上市的臨床技術指導原則，如果要新增一個國內還沒有上市的適應癥是需要提供相應的臨床有效安全性的數據支持的。
Q：那老師我想補充一下，我們可以按照新三類的這個途徑來申報國內的三個適應癥嗎。
A：你這產品上市了嗎？
Q：就還沒有
A：就是新申請？
Q：是
A：原研進口還沒有進口中國？
Q：對
A：那就按照新三類進行申報。申報什么樣的適應癥你們可以自行來決定，國外批準的適應癥以及國內批準的適應性都可以考慮。如果是國外批準但國內沒有批準的，這種情形可能需要進行臨床試驗。那么國內批準的適應癥，有可能可以基于一致性評價的基本要求，當然也要看制劑的復雜性，如果是復雜制劑，可能也很難免臨床，如果是個普通口服固體制劑，可能做到藥學一致和BE研究等效是有可能外推的，所以要基于具體的情況。
另外呢，假如說是已上市產品的變更，因為今天我們的話題是已上市產品的變更，如果是一個已上市藥品變更的問題的話，如果要增加國內已批準適應癥。不管他國外批沒批，按重大變更A類申報。
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Q：兩個問題，第一個是原研和國內上市的參比制劑說明書是否會公開？另外一個是因為我們集團會定期監測藥品的安全性信息，通知我們進行相應的一些更新，現在CDE基本上是根據原研或者參比制劑的說明書進行修訂的，CDE如何看待我們自主的一些修訂行為，是否鼓勵，或者說后續是否會有相關的政策。
A：第二個問題麻煩能再清晰一下嗎？你是說的這個自行修訂，是企業自行修訂還是藥審中心審核修訂？
Q：是企業根據藥物警戒監測的一些數據，或國外藥政，主要是來自國外的一些數據進行說明書的修訂。
A：第一個問題，非常的好。目前我們還沒有做到，但確實是應該做，包括我們現在變更現在這樣分類的話，如果不做，大家其實是沒有參照的基礎。大家看到新辦法里面特別專門有一句話，說明書要對外公開。現在國家局包括省局都會去建這個系統，但目前為止，藥審中心做到的是新批準的新藥的審評報告是公開的，說明書的隨后應該也會去盡快盡早地公開。現在這個工作正在做，包括國家局的信息系統，包括藥審中心的信息部門都在盡快地在開展這項工作，但是這個涉及很多的內容，可能還需要一點時間。這個是必須要公開，而且也是我們正在做的一件事，但是什么時間點我確實很難回答。
第二個問題，事實上如果仔細看我們的臨床變更分類的話，我們去談臨床變更的分類的時候，沒有去考慮這個產品是不是在中國上市了，它是在國外上市，還是在中國上市，我們沒有去考慮它上市的背景，我們考慮的是這個產品，它要變什么。所以不論國外他們是怎么變的，我們國內只要是涉及有效性和安全性的變更，都要進行審評審批。這個跟他們批沒批沒有關系，是跟我們中國是不是經過申請審批直接相關，以及你是不是有充分的數據支持你的這個變更事項。我不知道回答了你的問題嗎？所以不用去考慮他們是不是批了，要考慮你家的數據是不是支持你現在這個變更。那如果你認為支持，那就去對應我們相應的標準來進行申報。
Q：我們的關注點是在，安全性信息相關變更，這一塊CDE畢竟都是按照原研說明書來進行修訂的，那如果是來自于國外的監測數據，我沒有辦法提供源數據，這種情況下，我還有沒有必要去做這些申報。
A：你是說提供不了源數據，這些安全性信息還要不要來報。我該怎么回答你這個問題呢？你覺得要不要來報呢？實際上藥品的任何安全性信息要第一時間申報。當上市許可持有人明確這是這個產品的不良反應的時候，你沒有任何理由耽擱它的說明書的信息的更改，第一時間申報。我們確確實實會參考國外的已批準的說明書信息。通常來講，如果是在國外說明書中已經修改的內容的話，我們可能會更快地去做出決策，但是對于一些沒有明確的修改的內容，因為以后我們面臨的不是國外已經批了我們該怎么辦的問題，我們以后面臨的是國外還沒有批的話，我們中國該怎么辦？因為現在全球同步研發，如果你是外企的話，也能看到我們現在好多全球新藥，中國比國外晚不了幾個月。現在我們收到的也是全球同步來報修改安全性信息了，所以這種時候，就不存在你只拿一個國外的說明書來。但是如果國外已經改了，你才來中國的話，確實是可以參考，但這種參考可能不是只參考美國或者歐盟的，可能要多份說明書，針對你要改的安全性信息，我們還會評估是不是要進一步提供某一項的細節信息，是有可能發補的。從你們來講，盡可能地提供詳細的信息。
Q：對，因為我們Global的要求，肯定會做這樣的申報，但就是在CDE審評的時候會有一些阻力，畢竟原研更新也沒有那么及時，我們也會有一些阻力，所以在這種情況下，我們也在考慮到底是怎么樣一個申報策略。
A：我的建議是第一時間申報。
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Q：有一個化藥口服溶液品種,批準說明書適用人群是6-12歲的兒童，12歲以上的兒童及成人，但注意事項里頭明確地提出了六歲以下的兒童不建議使用，但是這個品種的原研說明書適用人群，是除了上面的人群以外，還有兩個六歲和1-2歲的兒童。但是這個品種的國家公開的非處方藥說明書適用人群是12歲以下，就包括了6-12歲和2-5歲的兒童。目前我們想要接受這個品種的轉讓，如果獲批以后需要變更說明書，增加兒童的用法用量。按照國家發布的OTC的說明書，想問老師我們還需要做哪些研究？
A：您能再重復一下，對于不同年齡階段的那個適應癥用法用量和注意事項是怎么樣的一個情況呢。
Q：就是國內現在已經上市的這個批件，批準的適應人群是6-12歲兒童，12歲以上兒童及成人，就是6歲以上的都批準了，但是它的注意事項里頭明確地寫了六歲以下兒童不建議使用。但是我們的原研的說明書是包含這個六歲以下的兒童，而且這個品種國家公開的非處方藥說明書也包含了12歲以下適用人群，所以我們想問一下，如果我們接受了這個品種的轉讓，我們想增加六歲以下的這部分人群，按國家發布的OTC說明書修訂，那我們還需要做哪些研究？
A：你這個問題比較個性化，變更非常復雜，不同的品種都要基于你們品種自身的數據來進行分析，來考慮你要做什么。那通常來說，你比方說一個OTC 的產品來申報，肯定也都是仿制藥，那么它的說明書應該跟我們已經公開的一致，因為OTC說明書我們是公開的，它應該是人群一致的。這個不一致產生的原因是什么？我覺得可能企業應該首先了解當時申報審批的時候為什么你們家的這個產品的人群在12歲以上，而沒有包括6-12歲，這是什么原因？我覺得你應該來溝通一下。事實上，原來的轉讓方企業，它應該是知道的。我們一般來說，對于說明書與已批準的不一致的時候，我們都是會跟申請人溝通確認的，現在你們確認以后有助于來分析后面應該做什么。那么，如果沒有質量的相關的原因，也沒有其他的一些擔心的話，你們可以直接按照重大變更A類來進行補充申請，來決定是不是需要做臨床，或者是開展什么樣的臨床。但是這個都要基于當年為什么沒有給你6-12歲的人群它的原因是什么？分析后才能確認。
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Q：在監測系統上面有一例惡心嘔吐的不良事件，不良反應那一項該怎樣去描述呢？
A：是HIS系統是吧？報的是不良事件是嗎？你是上市許可持有人是吧。那這個時候，你需要了解這個患者的詳細的病歷情況，他什么時候給藥的，什么時候發生惡心嘔吐，停藥以后惡心嘔吐是不是好轉，是不是消失？病人同時還合并了什么樣的疾病，用的什么合并用藥？合并用藥是不是也有相應的安全性的問題等等，這些綜合來去分析。從申請人來講，一個是臨床醫生直接主管醫生有一個判斷，其次申請人自己要有臨床的團隊來判斷，對個案進行詳細的分析來決定，它是不是不良反應？如果認為有其他的因素導致的，或者病人當時本身就有疾病狀態，比方就有急性胃腸炎，或者他同時用的其他藥物也有這種惡心嘔吐，那還是要去追更多的信息。那么這個產品會不會有其他的不良事件發生，如果發生率比較高的時候，我才考慮跟這個藥物是不是相關，同時還要看這個藥停藥以后是不是會消失。那么這些都是判斷不良事件跟藥物的相關性，是不是藥物的不良反應的一些方法和標準，所以要分析后才能確認，申請人先分析確認，是否可以納到不良反應中，再來申報，然后監管機構再分析確認，才可以寫到說明書上。
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Q：關于說明書里增加不良反應信息，現在是歸到重大變更的B類，是不是從現在開始，我們的申報就可以直接提交給大灣區分中心。還有這部分資料，除了相關PSUR報告，其他還需要哪幾方面的統計資料呢？因為寫的不是特別清楚，是不是還要包括年度的藥物警戒報告？還有跟那個市場上同類產品的說明書的一個對比，這些信息需不需要一并提交。
A：第一個問題我也回答不了，至少現階段應該是還在國家藥審中心來進行審評審批的。
A：第二個問題首先要看我們想修訂的安全性信息具體是什么內容，是需要相應的數據的支持的，我們并沒有限制說是不是來自于上市后的觀察性研究，安全性研究的數據還是年度的安全性報告等等這些數據只要申請人獲得這樣的數據，評估認為可以支持這個安全性信息的變更，就可以把這些資料作為支持性的數據來申報。
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Q：中等變更里最后一條，根據已經批準的藥品說明書修改藥品包裝和標簽應為中等變更。但按照我們廣東省三月份出臺的一份文件，對這個有個說明，根據已批準的說明書修改標簽是不需要備案的。那么如果是客戶要備案件該怎么辦？
A：是什么文件啊？
Q：三月份廣東省局出的一份關于藥品包裝標簽備案的有關事宜的說明，基于放管服的原則，對這一類變更認為是可控的，就對這個沒有要求備案。
A：這個問題我回答不了，我只能直接講，因為這涉及管理問題。但從我們技術指導原則來講，技術指導原則是建議，不是強制要求強制執行，是建議，全球都是如此。但是我們國內的指導原則通常來說更帶有一定的行政的一些建議，包括技術，主要是技術建議。但是從我們整體的劃分來講，是把它放到了中等變更的范疇。
Q：那么這個有沒有可能根據國內的一些實際情況進行一些調整。
A：這個就是根據國內的實際情況制定的分類標準。
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Q：今年二月份的時候發布了關于生物類似藥適應癥外推的指導原則，現在明確的一點是生物類似藥是不能夠自動外推，原研的每個適應癥都要單獨去申報。我想問一下老師，按照藥審中心以往審評的其他生物類似藥外推的這種案例，他們一般是按照哪個路徑進行這個申報？是按照補充申請兩報兩批還是按照重大變更B類，還是其他情形？
A：生物類似藥的話題是比較敏感的，通常來說，如果涉及到生物類似藥的適應癥的增加或者其他用法用量的變更，都是屬于重大變更A類的。現在我們目前審評到的一些生物類似藥外推適應癥都是通過補充申請來增加適應癥和用法用量的。但是參照我們已經發布的生物類似藥外推的指導原則，申請人是需要評估生物類似藥產品自身的臨床對比研究的數據，還有藥代動力學比對研究的數據，以及想要外推的新的適應癥的不管是作用機制還是適應癥的特點，或者是非臨床比如說體外藥效研究的對比結果，還有一些關鍵質量屬性的研究，非臨床研究的對比結果，來綜合評估我們現在已經有的生物類似藥的數據。包括藥學，非臨床和臨床的數據，是不是能在不開展擬增加新適應癥的一個新的臨床試驗的前提下，就能夠外推的。如果符合我們指導原則中已經列出的一些情形的話，在一些情況下是可以免除這樣的臨床試驗的，但是如果不滿足其中的一些條件，那可能就需要在這個新的適應癥中開展相應的臨床比對研究，來確認我們的生物類似藥對于這樣的新適應癥中是安全有效的，并且是和參照藥是能夠達到一致性的。
A：趙老師是從那個生物類似藥適應癥外推應該提供哪些技術資料的角度來講，那申請人剛才其實也比較關注應該怎么申報。我補充一下，對于生物類似藥來講，如果參照原研藥的適應癥來進行外推的話，如果原研藥的適應癥是中國已批準的話，按照重大變更A類來申請。如果是中國沒有批準的適應癥，要按新適應癥來申請。
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Q：有一個關于藥品上市后變更過渡期的問題，想咨詢下老師。對于涉及到說明書安全性相關信息的變更，實施時間我們是怎么確定呢？因為變更管理辦法第25條里面，實施批準后的時間原則上最長，不能超過變更獲批之日起六個月，涉及藥品安全性變更的事項除外，具體以藥品補充申請通知書載明的實施日期為準。我們有一個進口的產品，它涉及到的是一個臨床重大變更B類，主要是修訂了不良反應的發生頻率以及增加了禁忌。
A：變更管理辦法里面只是限制了最晚應該變更的時間六個月，從申請人來講我到底應該過渡期給多久，是基于產品變更的內容來確定的。假設說變更是一個禁忌事項的變化的話，如果是增加禁忌，那毫無疑問要盡快的盡早得變更，如果是減少禁忌，因為這個當時是給了靈活度的，每家包裝標簽印刷的量是不一樣的，還有成本等問題，包括你要變更的安全性信息的內容到底會是一個多大的風險的提示，影響將來臨床用藥安全性是一個什么樣的程度，來決定你應該如何選擇過渡期。實際上是交給了申請人，但是申請人也不是自由選擇的，是基于風險的高低來決定的。
Q：那我們是不是可以在申請表上寫一個過渡期?
A：應該要看申請表有沒有相關的要求，另外我們業務管理的老師看看能不能回答一下。應該考慮提供相應的時間，來進行一個評估，最后來明確多長時間是比較合理的。
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Q：我公司按照生物制品管理的體外診斷試劑想改變試劑外包裝紙盒的大小和圖案顏色，需要進行備案管理嗎？還是按我司質量管理體系進行變更即可。
A：那我首先排除一下藥學變更的范疇，我不知道藥學變更里涉不涉及包裝的變更，我只是從臨床變更的角度來講。在我們臨床變更里面是提到，根據已批準的說明書修改包裝標簽，講的是說明書的內容，包裝標簽上的所有表述，適應癥、用法用量這些一定是和說明書是一致的。你現在提到的紙盒大小圖案顏色在目前的管理體系和所有的說明書包裝標簽管理的要求里面，應該是沒有在臨床變更這塊放進去的。因為隨后我們可能還會基于修改說明書包裝標簽管理規定，是不是以后會有一些想法，因為包裝盒大小可能不一定有太多的影響，但是顏色的改變，包括我們哪些事項要寫的字體要更大，都是將來我們要考慮的一些因素。比方說包裝標簽中藥品名稱和適應都很重要，但是大家可以從藥品安全風險控制的角度考慮，也許它的規格更重要，當然不同的品種情況不一樣，我只是舉個例子。我們都是基于怎么去控制風險來考慮這些說明書也和包裝標簽制定的問題。我們其實在原來說明書和包裝標簽管理里面其實是有一些要求的，但是我們未來是不是可以考慮，比方說一個藥品有多種規格，可能護士配藥的時候因為規格的差異，沒有注意，字體又很小，就用錯藥了，這個都是有一些調查研究的數據支持的，所以將來都會去考慮優化。但是目前我們現在提到的都是說明書里的文字內容信息的變更，其他的變更管理的還沒有涉及。
以下為前期收集問題的回答：
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Q：國外上市原因，已列入參比制劑目錄，規格為200mg，我國已有數家上市仿制藥，產品規格為100mg，是屬于較老的批準文號。原研國外上市的參比的適應癥和國內已經批準的適應癥是一致的，但是用法用量是不完全一致的。申請人想要參考原研參比制劑200mg進行仿制開發，是否可以增加100mg的用法用量？如果可行的話是否需要進行臨床研究，需要進行哪些臨床相關的研究，提供哪些臨床試驗數據。
A：這種情形，首先要明確國外上市的原研產品的200mg的用法用量是不是適用于國內已經批準的同類的仿制藥的100mg的用法用量。首先，這個產品可能兩者是不一致的，那么之前想要參照原研產品200mg進行仿制開發，增加國內這個100mg已經批準的同類藥的用法用量。這種情形下首先要要去分析來評估這個200mg的制劑，是不是能夠滿足100mg用法用量的需求，這個可以參照我們總局以前發布的一個對于藥品規格是否合理評價的一個公告。如果100mg用法用量是在200mg制劑上能夠完全實現的，不違背批準的用法用量的情況下，應該可以不提供相應臨床研究數據。但如果是200mg規格對應用法用量和國內100mg已經批準的是有差異的，這個時候可能是申請人需要開展相應的研究，來支持200mg規格對應的用法用量，在中國患者人群中安全有效性數據是怎么樣的。
A：補充一下。剛才講的是技術角度的考慮，其實是挺有挑戰的一個問題。實際上是說，我們現在參比制劑目錄列的產品，和我們國內現在批的是不一樣的。就是適應癥是一樣的，但用法用量和規格是不一致的，剛才其實前面已經講到了，一定要分析為什么我們國內和國外產生不一致的原因，哪一個更合理，我們來考慮，實際上我們曾經也有類似的品種的處理上，我們也有后來調整參比制劑的，當然這個一切的都是取決于現有的數據的情況，已有的數據的情況的分析。那么另外一個問題的就是說我參考原研200mg仿制開發，能不能增加100mg的用法用量，實際上這就是取決于這個產品到底在中國人應該用多少劑量的問題，如果他的推薦就是100mg，其實你沒有必要研發200mg，如果它的起始劑量是100mg，然后他的病人控制用藥的效應不一樣，因為每個人個體都是不同的，它可能需要增加的200mg劑量，那你是可以考慮200mg劑量的申請。所以這塊呢，可能還是具體的情況來分析。
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Q：這個問題跟變更有關也跟三類申請有關，已上市藥品增加國外已批準境內未批準適應癥，新適應癥需要在原有規格基礎上增加新的規格。請問是否可以按照新增適應證直接提出新的 NDA？還是對于新增的規格需要提出IND。
A：這個問題其實特別有代表性，我在這倒不是說直接回答這個問題，只是想跟大家分享一點，就是我們怎么去考慮藥品的申報，一個藥品，它首先是它到底用于什么樣的病是有效安全的，所以我都是緊密圍繞著這個人群應該用多大的劑量來考慮規格，我不是報規格，我是報疾病和用法用量，我的推薦的(用量)，然后我的規格只是支持用于某個疾病某個用法用量的。所以如果他是新增適應癥，就那按照新增適應癥申報就好了，那么隨之帶來的就是這個適應癥的用法用量的調整，以及相應的規格的支持。而跟這個規格沒關系，所以不用去變更規格，只是增一個新規格，這完全是兩個因果關系。
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A：已上市中藥臨床變更，尤其是涉及增加兒童群體及對應新規格指導原則，這個因為涉及中藥，如果是共性問題，其實就參考我們現在化藥和生物制品臨床指導原則就可以作為初步參考。但是后續中藥應該會有相應的指導原則出臺，以后續出臺的為準。
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Q：另外一個是如果企業根據上市后安全性警戒的數據更新特殊人群用藥安全信息，并沒有臨床試驗和非臨床支持，應當按照重大A類還是重大B類申報。
A：這個按照我們指導原則，更新特殊人群用藥的安全性信息，通常需要上市后安全性警戒數據，通常是按照重大變更B類來申報。
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Q：溶解凍干粉注射劑所用滅菌注射用水的體積變化，是否屬于用法用量變更，屬于重大變更。
A：這個問題其實也非常典型的一個共性問題。我們在內部其實關于這塊進行了多次的討論，那么我們始終還是圍繞著你這個產品提供的這個用量是不是進行了實質的變化，體積的變化是否帶來實質的變化。比方說100ml 0.5g，和200ml 0.5g，從藥學來講可能濃度也變了，但是從我們來說，總量是沒變的。那么我們比方說抗生素的產品，我可能滴的時間不同，如果說他在相應的時間長度下給與這個劑量都是安全有效的話，我們認為他給的量是一樣的。所以這個大家可能需要稍微區分一下，還是不太一樣的。有的時候比如眼科局部用藥的話，如果溶劑體積變了，主藥不變，那么它的實際給藥濃度就變了，它的濃度就是用法用量，所以你的體積變化如果帶來的濃度變化，對于局部用制劑來講，它就是用法用量的變化。所以不同的情形可能都有所不同。
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Q：（問題不全）包衣參數如蠕動泵轉速的變更如何判斷變更分級？
A：對于一般口服固體制劑包衣蠕動泵參數可能就對制劑關鍵質量沒有影響，而對于剛才我在我宣講過程中舉一個例子，就類似緩控釋制劑中膜控型緩控釋制劑的話，可能包衣參數包括包衣蠕動泵轉速有可能影響關鍵質量參數。所以對于不同的劑型，不同的生產工藝，相同的工藝參數可能對制劑的關鍵質量屬性影響程度就不一樣，所以還是根據不同的劑型特點，不同的生產工藝的生產過程，企業綜合去評估這件事情。
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Q：關于變更制劑生產過程相同和不同設計和工作原理的生產設備，此處的生產設備是否包括內包裝設備，比如泡罩包裝設備？
A：這里所指的生產設備肯定是包括所有的生產過程的所有設備。但是這里我還是要強調一件事情，變更指導原則提到的變更設備的這些生產設備，還只是生產設備的單一變更，如果涉及到工藝或其它工藝參數的一些變更的話，還是要去按照關聯變更這個角度去進行相關的研究和確定這個變更分級。
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Q：還有一個企業提到關于制劑重大變更是否必須先完成BE再提補充申請？
A：這個還是根據企業自己評估，如果需要進行研究，可以先行進行BE試驗然后再申報補充申請。如果企業沒有進行BE試驗而申報了補充申請，經我們中心進行審評認為，可能還要通過BE來證明變更前后的一致性的話，還是可能會發BE通知書。比如對比下來，變更前后的溶出曲線不一致的情況下也有可能直接不批準處理。
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Q：解答幾個關于規格變更的一些問題。其中有一個企業問到，他們有0.3克和0.15克規格的片劑，現在開發了與參比制劑一致的0.5克規格。請問是按照一致性評價增加規格申報還是按照四類仿制藥申報？
A：如果你的企業已經有了0.3克和0.15克規格的話，而且根據增加規格定義來講的話，如果是與參比制劑產品也是有0.5克規格的話，是可以按照增加規格申報的。但是對于是否能不能按照一致性評價的話，這個應該不屬于技術范疇，可能還涉及到一些程序程序上的問題，這可能我解答不了。
A：這個我再稍微補充一句，請大家關注一下我們中心網站，可能要發布一些共性問題的解答，其中有一個問題是涉及到了在增加規格的同時是不是可以申請一致性評價。目前來看，這條通道是通的。就是剛才那位代表提到的，增加規格的同時是不是能報一致性評價？現在這個通道應該是通的了。大家關注我們中心網站的共性問題的發布。
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Q：我接下來回答幾條關于包材變更的相關問題。有一個代表提到，已上市的普通化學注射劑，玻璃瓶由低硼硅變成為中硼硅，請問是屬于重大變更還是中等變更。
A：我們在已上市后的藥品變更工作中的宗旨是藥品的質量和安全性有提高或者不降低原有的藥品的質量和安全性。它是一個低硼硅變成為中硼硅，可能是一個降低質量風險的一個變更。但是在分類里面，屬于包裝材質的變更，它是一個重大變更，這一類的變更趨勢還是需要進行一個相容性的研究。可能會有代表是否會想到如果要進行中硼硅變更為低硼硅，那這類變更，我們出于藥品的質量安全性的考慮。可能是不太建議的。
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Q：生產大容量注射劑直接接觸藥品內包材為PVC的材料的塑料袋，原所有的藥品品種膜袋均采用了供應商一，現在其中一個上市品種的膜袋已新增了供應商二。現在所有其他同類的上市品種的包裝袋也擬新增供應商二。請問是否需要就其余品種新增供應商二，按新法規要求進行變更備案。
A：包裝材料的變更是按品種管理的，每一個品種管理的，不是按同一類品種管理的，同一類品種可能都是一系列的注射劑。如果有一些組成成分和濃度的不一樣，并不代表其中一個變更了包材供應商獲得批準之后，這一系列品種就可以豁免變更申請。還是需要對其他的不同品種分別進行供應商二的新增申報。在具體的研究的時候，包括提供研究資料的時候，如果說這一類的注射劑有相似之處，它的濃度或者組成成分有相似的話，之前變更的那個品種它的濃度，比如說組成比較復雜，濃度比較高的話，那可能對于其它類似品種的變更的研究是有一個參考作用的，那你在提供其他品種變更的研究資料的時候，也可以提供一部分之前那個變更研究的類似資料。
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Q：直接接觸藥品的內包袋PVC塑料袋，標簽有印刷工藝及油墨改為噴墨打印，油墨為食用級，但未用于已上市品種，請問屬于哪類變更？
A：我先試著解答一下，如果有不當的地方，請各位老師再補充。如果注射劑是軟袋包裝，并且噴墨的油墨未在已上市同類包裝中使用的話，那由于油墨在硬袋軟袋上有可能會有成分的遷移，并且這個油墨沒在已上市藥品中使用的話，我們對于安全性是有擔憂的，那建議這一類的風險是一個比較大的，建議進行一個比較全面的研究工作。
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Q：還有一些是關于生產場地的，問題比較多，其實很多生產場地的問題都是涉及到法規和程序的問題。作為我們技術審評部門，可能不能完全對這些問題進行全面的解答。那我試著回答這些問題，如果說有不當或者不完全的地方，請各位老師補充。由于生產場地的變更以后的監管主體是省局，還請省局領導進行補充。
有一個問題，公司即將變更已上市化學藥品的生產場地，有的尚未通過一次性評價，目前國家藥監部門未確定參比制劑，因以前的指導原則修訂稿中提到，變更后產品應與參比制劑進行對比研究。而現行的變更技術指導原則中僅提到變更前后產品質量進行對比研究。請問，按現行的指導原則理解，變更前產品是指生產場地變更前的產品嗎？
A：如果說按照指南，在生產場地變更的時候進行變更前后產品對比的話，如果變更前的產品已經是通過一致性評價，那可以選擇變更前的產品進行藥學的對比。如果變更前的品種沒有通過性一致性評價，那變更是基于質量安全性的提高，和原研的一致性。建議還是選擇參比制劑或者原研進行研究。
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Q：研發是一個全資子公司，現在我們想生產企業兼并到研發機構成為一個公司，兼并之前這個研發公司是沒有生產資質還有質量管理體系的，那我們的產品要怎么樣轉移到新公司？也是通過持有人變更來申請變更到新公司去嗎？
A：你是說原來產品是屬于生產企業的，現在要把這個生產企業作為一個委托生產廠，然后由總公司來一起作為持有人，或者由原來的研發的機構來做持有人，是這個意思嗎？
Q：不是，是生產企業要兼并到研發公司成為一個公司。
A：成為一個公司的話，是不是就沒有體現出來持有人的變化？
Q：最終公司名稱還是沿用研發企業的公司名稱。
A：你這個問題比較有有個性化，而且也涉及到一些監管方面的。在變更管理辦法的附件四，是發了上市許可持有人變更申報資料要求，然后持有人變更也是要報到國家來進行審批。我理解您剛才說的這個情況，持有人變更申請路徑可能還需要報到國家來，具體的申報資料的要求建議就按照變更管理辦法附件四要求來。但是前提條件還是要判斷一下您的這個變更到底是屬不屬于持有人變更的范疇，我覺得還需要再斟酌一下。
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Q：關于已上市變更管理辦法里面過渡期的問題，為了產品銷售不中斷，持有人變更批準下來之后，在過渡期的期間，可不可以由原持有人繼續生產銷售產品？
A：這條也是涉及到這個上市變更管理辦法，在變更管理辦法的解讀第22條里面提到了審批類變更獲得批準后的過渡期如何執行，這里是提到了有六個月。這個就決定了您的這個變更的實施時間在這六個月內就可以，也就意味著在六個月的時候，你可能還是由原來的變更前的這一套來進行。按照這個解讀的話，我理解應該是可以的，這也是設置這個過渡期的一個考慮，因為確實涉及到變更前后的這種銜接。
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Q：由于鱟試劑的停產，大容量注射劑的細菌內毒素的檢查方法原來是按照中國藥典的凝膠法來建立的，如果現在變更為中國藥典的重組C因子法來檢測，要不要按照重大變更來提出補充申請？
A：我理解這個并不是由于藥典的升級導致的變更，而是由于這個產品自己檢驗方面遇到的一些問題而導致的檢測方法的變更。那么這種情況下它是需要經過方法學驗證等等一系列的研究工作的，還有一些對比研究工作等等，這種情形下我建議是按照重大變更來進行申報。
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Q：大容量注射劑原來膠塞是需要清洗的，現在換為一個免清洗的膠塞，是按照哪種變更來報？
A：您問的這個問題在制劑的包材的供應商變更屬于這個范疇是吧？
Q：供應商是相同
A：這個是屬于包材變更的范疇，首先要看變更之后的包材的狀態，按照我們指導原則，如果是一種I狀態的話，要按照重大變更來報，如果它是一個已經批準的A的狀態的話，它是由清洗變成免清洗的總歸是發生了變化吧？它是包材的質控標準是不是發生了變化？你總會是有變化的才可能引起了你從清洗到免洗的一個過程的變化，是吧？
Q：種類是沒有變化的，同一個廠家。
A：這個會不會涉及到制劑的生產過程當中的變化。所以我覺得這個可能要從這個包材的本身到底發生了什么樣的變化？這種變化對制劑的生產有一種什么樣的影響？從多個角度來考慮這個問題，因為您剛才提到什么都沒變但是就是不用清洗了，我覺得膠塞本身還是發生了變化的吧？
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Q：新增一個吸入制劑的吹灌封的設備，由于這個設備跟原來批準的設備的廠家是不一致的，所以導致它的瓶子的尺寸發生了一些改變，想問一下這個是屬于微小變化還是中等變更？
A：你說的是吸入制劑嗎？只是罐體發生變化，并不涉及到給藥裝置是吧？
Q：它是吹灌封設備的成型的瓶型，尺寸發生變化，形狀是一樣的，但是它的尺寸有稍微的變化。
A：那你之前尺寸在生產的過程中應該是有個質量標準吧，那變更是在那個質量標準范圍內的由于設備的差異導致的呢？還是這個尺寸的變動非常大？
Q：瓶子的質量標準里沒有尺寸的檢測項目。
A：原來的設備在做吹灌封的時候對于瓶子的標準上沒有對于尺寸的規定嗎？比如說這個瓶子是5毫升啊還是十毫升長寬高這種？
Q：沒有具體的那個長寬高的標準。
A：是不是只是瓶子，瓶子變了之后里面裝的液體的量是不是沒有變？涉及到定量給藥裝置有變嗎？還是說只是瓶子，定量給藥裝置是裝上去的一個配件，它沒有變。
Q：這些都不發生變化。
A：那我覺得這這個吸入制劑用的是一個無菌生產工藝，我覺得可能風險不是很大。
A：我想提醒申請人一點，你這應該是個吸入溶液劑是吧？你的吸入溶液劑它的尺寸或者形狀的變化，因為吸入溶液劑一般都是倒出來的，不是像那個注射液一樣抽出來的，這種情況下，它的可傾倒體積可能要關注。還有如果它內部是溶液還好，如果內部是一個混懸液的話，你們可能還要考慮它的再混懸性，或者它以什么樣的方式進行放置，這種放置，你們這個形狀尺寸的變化對于他再次混懸有沒有影響？這可能都是要考慮。
A：你這個變更后尺寸和形狀之前有沒有建立過一個標準，不能說尺寸的變化特別特別大，你原來是五毫升的，現在突然變成了一個十毫升的之類的。
Q：不會有那么大的變化。
A：你們還是要評估一下。
A：我稍微補充一句，因為剛才其實她也講了包材變更風險評估的幾個角度，從包材的性質，從制劑的性質，從兩者的相容性等等這些角度去評估變更的風險。那就包材的尺寸變更，其實在我們的指導原則當中，是有三個地方提到了，在提到變更吸入制劑的定量給藥裝置的尺寸的時候，把它列到了重大變更，原因剛才都已經講了，不重復。在中等變更里提到的是變更注射劑的尺寸，因為這個我們會考慮到它跟產品的密封性和無菌等等這些角度是有關系，這個風險是列為中等，把它列在這個中等變更。其他未規定的一些包材和容器的尺寸的變更是都列到了微小。那剛才您提到的吸入制劑的，目前按照咱們中國藥典的規定都是按照無菌來進行管理的，所以我建議可以借鑒我們中等變更里提到的注射劑的來考慮。
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Q：有一些老藥由于歷史的原因，原生產申請表和再注冊的工藝不同。是不是以再注冊的工藝為合法的依據？
A：關于這個問題，我建議你參考一下藥品上市后變更管理辦法中具體的說明，包括這個解讀也是有相關的說明。
之前已經在再注冊時已經批準的工藝，在變更管理辦法中第23條有明確的這個解釋，我念一下。新修訂的藥品管理法和藥品注冊管理辦法實施前，持有人和生產企業按照原生產工藝變更管理的有關規定和技術要求，經研究驗證證明不影響藥品質量的已實施的變更，或經過批準，再注冊中已確認的工藝，不需按照新的變更管理規定及技術要求重新申報。再次發生變更的，應當按照現行變更管理規定和技術要求執行。并納入藥品品種檔案。我想這個應該能回答你的問題吧。
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Q：老師剛才所提到的一個關于回收溶媒的這個共性的問題。我們去做了一個實驗之后，使用的回收溶媒是原料藥生產中已經使用的溶媒類型。最終出來的產品的雜質譜我們也是經過了分析，也是沒有影響，那我們判為微小變更是否可行？
A：你現在給我的信息其實還是比較少的。一個是用了以前的這個溶劑，是不是還在這一步內用？這個回收的溶劑是復合溶劑，還是一個單一溶劑？這個溶液的質量標準合不合理？您對于回收溶劑有沒有制定一個合理的質量標準？它的質量標準里面的一些限度是不是經過驗證？這種應該是經過限度的驗證，而不是就這么生產下去，我可以生產出來合格的樣品就可以。我舉個例子，比如是四氫呋喃，里頭有可能含水，可能本身買的四氫呋喃純度非常高，如果要回收，回收之后它里邊可能就含水了，那比如說這個里面含水量1/100，1/100的含水量對產品質量有沒有影響是要驗證的。
Q：像這些如果我們都已經進行了試驗驗證，確認是不影響產品的話，那這樣可行嗎。
A：如果您覺得您的驗證是足夠科學的，我覺得是可以的，但是有一個問題，如果說我們之后發現這個溶劑在回收過程中，可能會把這個步驟的一些雜質或者是其他一些揮發性物質進行富集，經過多次的循環之后，可能會影響到產品本身的質量的話，這個可能是有一定問題。如果你這里做的是非常完善的，我們是允許這種回收的。
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Q：在我們原料藥的生產中，如果我們僅僅是在投料配比里面增大了一個溶劑的一個比例，也就是增大量，原料藥的粒徑變小了。在指導原則里面并沒有找到比較貼近的條款，像這種變更判定為什么級比較合適？
A：我沒太理解您的您的問題，您是粒徑變小是吧。
Q：對，就是原料藥的粒徑變小，在生產過程中僅僅是增加了溶劑的量。
A：那您這步應該是結晶溶劑的量是吧，就是增加了結晶溶劑的量結果粒度發生了變化。其他的工藝參數有變化嗎？
Q：其他的工藝參數沒有。
A：如果是這樣的話，那我覺得這個肯定是重大變更的，因為就咱們一般理解的話，增加溶劑的量，與粒度的相關性其實并不強，我覺得你的產品可能確實是比較特殊。如果說一個溶劑的量可以對粒度產生影響的話，那它是一個非常關鍵的一個指標，這種變更肯定是重大變化。
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Q：在一致性評價過程中增加原研已有的規格，當時的答復是增加規格和一致性評價不屬于一個審評通道，所以要先增加規格，再去報一次一致性評價。另外仿制藥獲批以后增加規格也是需要再走一次一致性評價。那么現在是不是可以把增加規格和一致性評價合并起來了？
A：我現在看到的中心對這個問題的處理的這個建議是可以的。我們在要發布的這個共性問題的這個解答里面是有這樣一條的。就是已通過一致性評價的品種，新增規格是否可以同時申請一致性評價，也就是不用像你原來說的兩步走。因為這個分兩步走我覺得可能更多的可能是從這個管理通道的角度來考慮的，其實這個程序是有優化的這個空間的，那現在中心對這種問題也是收到很多企業的反饋，都是在逐步的優化，所以我現在得到的信息是可以的。您提到的按照新仿制批準的產品增加規格走哪種通道，中心目前還正在研究。可能后續還會再有相關內容的。
Q：新仿制藥增加規格，目前的要求還是要再走一致性評價。
A：這個問題我多說幾句哈，我說的不準的地方，我們業務處的老師也可以補充。這個問題涉及到我們這個上市藥品目錄集，因為當時發布的目錄集通知當中是有幾條規定的，走補充申請通道的品種，不在那個能列入目錄集的條件下的。其實對于通過一致性評價的品種，或者是按新仿制的品種批準之后，再報增規的話，在技術要求層面上，它是不能夠低于已批準的那個規格。也就是它仍然是要符合質量和療效與參比之間一致的技術要求的，也就是說它的技術要求上其實達到了一個能夠進目錄集的要求。但是在程序上在管理上，還存在一點點小小的障礙。所以我們現在要解決的就是這個小小的障礙，把這個路徑打通，在管理的通道上，在技術要求上都把它統一起來。我建議您留意我們中心網站的那個共性問題的發布。
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Q：剛才說的那個特殊制劑的批量變更。屬于重大變更，而且要根據實際情況去評估是否需要做BE。如果說申請人發生了批量變更，但設備的原理保持一致，自行評估做了藥學研究，體外的溶出和各方面的藥學指標都保持一致。它是否可以不做BE直接提出補充申請。
A：這個問題確實很多人都關心，因為做一個BE確實很多錢。但是這個問題不能用一句話回答，你變了批量以后，因為涉及到特殊制劑，就各種各樣的劑型，存在各種各樣的情況，就不能說你藥學對比完了我就會免BE了，也不能說我藥學對比完了我就不免你了。這個是要具體情況具體分析，每一個品種可能存在不一樣的情況。申請人也要進行特別細致深入的研究，或者是自己評估。
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Q：我們的制劑在處方和工藝變更中，原料藥的粒徑檢測方法和范圍是不是可以變，如果變的話屬于哪類？應該進行什么樣的研究。
A：在我的片子上也有提到關于這個，就是原料藥控制標準方法的變更。如果不降低整個制劑的產品質量，這不降低有兩個兩個含義，一個是產品質量不能低于變更前，第二就是變更前后比如說溶出曲線等這些都是不能發生變化的。
Q：溶出曲線對比研究會做。比如我們之前用到的原料藥控制方法假設是干法，我們后期又進行一些研究，發現濕法可能在測定粒徑控制方面會更好，那粒徑范圍可能就會有一些變化，限度還能不能變？溶出曲線的對比我們做了不會有太大的變化。
A：可不可以變，是企業自己自行去評估，而粒徑是屬于原料藥的內控標準，根據變更指導原則是根據中等變更去申報，但是前提就是不降低制劑產品的質量。
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Q：目前我們有個品種，口服溶液劑，新三類，目前處于審評發補的階段。如果我們現在要增加規格，增加的規格過程中，涉及設計到材質和廠家都沒有變化，標示的濃度也沒有變化。增加的兩個規格國外也有原研的規格存在。三個問題，一個目前處于發補階段我們是否可以啟動此項工作，第二屬于幾類變更，三是否進行穩定性考察？
A：因為你這個品種還在審評審批階段，我先不管你能不能按變更規格申報，首先你沒有獲批的情況下，你是不能按照變更進行申報的，這是個前提。第二如果這個品種想按照仿制藥申報那你還要關注參比制劑的情況。
Q：那我們最快的話，是不是等批下來以后再啟動此項工作更簡單一點呢。
A：這個是完全根據企業自行決定。
整理自藥政學習筆記
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