口服和注射是目前最為普遍和流行的給藥途徑，但對某些藥物而言存在生物利用度低、半衰期短、需要反復多次用藥等問題，因此需要研究開發(fā)其他途徑的給藥系統(tǒng)以提高藥物的療效，并使其更加安全和可靠。植入型給藥系統(tǒng)是一類經手術植入或經特殊裝置導入皮下或靶部位的控制釋藥系統(tǒng)，可以實現(xiàn)局部或全身給藥，降低劑量并減小副作用，還能避免首過效應和胃腸道降解，提高生物利用度，另外其載藥量高，體積較小，可延長藥物作用時間，特別適合慢性及老年性疾病的長期治療，提高患者順應性。

植入制劑是一種特殊的緩控釋制劑，由于生產工藝復雜、技術要求高，至今上市產品不多，但近年來隨著新技術的開發(fā)和應用，植入制劑得到廣泛關注和深入研究，其藥物應用范圍也由當初的生殖健康擴展到腫瘤治療、眼部疾病、胰島素給藥、心血管疾病等多種治療領域。

01 植入型給藥系統(tǒng)的分類

根據(jù)藥物在植入劑中存在的方式和植入劑使用方式的差異，可分為固體載藥植入劑、注射給藥植入劑、植入泵制劑。

固體載藥植入劑

指藥物分散于載體材料中，以柱、棒、丸、片等形式經手術植入給藥。根據(jù)載體材料不同，又可分為生物不降解型和生物降解型。

非生物降解型植入劑是早期研究及應用的植入體系之一，由在體內不可生物降解的載體材料通過一定制備方法制成，常用材料為硅橡膠、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯酸乙烯酯共聚物等。臨床上最為熟知、用于長效避孕的埋植皮下膠囊Norplant，該產品包含6個硅橡膠小膠囊，各包裹36mg左炔諾孕酮，將其埋植于女性上臂內側皮下，避孕周期長達5年，自1990年被美國FDA批準上市后現(xiàn)為多個國家所廣泛使用。然而，非生物降解型植入給藥系統(tǒng)在釋藥周期結束后，需通過手術進行收集并將其取出，這一過程亦常常造成患者身體的不適和二次傷害。

可生物降解型所用載體材料在體內可自發(fā)降解為單體小分子，降解機制包括水解、酶解、氧化、物理降解等過程，釋藥結束后不需要再通過手術將其取出，大大提高了患者的依從性。這類材料已部分替代非生物降解材料用于避孕藥、抗腫瘤藥植入劑的生產，如植入片Gliadel Wafers于2000年開始用于術后腦瘤的化療，亦可將其他不能透過血腦屏障的抗腫瘤藥（如卡鉑、環(huán)磷酰胺）直接植入顱內進行治療。

注射給藥植入劑

注射給藥植入劑是將高分子材料注射于人體，使聚合物在生理條件下產生分散狀態(tài)或構象的可逆變化，使注射劑由液態(tài)向凝膠轉化，形成半固態(tài)的藥庫，并通過其降解過程長期穩(wěn)定控制藥物釋放。與傳統(tǒng)的預成型植入劑相比，該劑型具有生產相對簡便、對機體損傷小、患者依從性好等優(yōu)點，可用于全身性及局部藥物遞送、組織工程、整形外科等。

根據(jù)體內成形的機制，可大致分為在體交聯(lián)體系、在體固化有機凝膠、溶劑移除沉淀體系等類型。

在體交聯(lián)體系是通過加熱、光照、離子介導等方法，使植入劑在體內相互交聯(lián)而形成聚合物網絡固體或凝膠。該體系對體內反應條件要求嚴格，且化學交聯(lián)反應發(fā)生時通常會釋放出一定的熱量，對機體組織造成損傷，物理交聯(lián)體系則對聚合物自身的構象具有較高的要求。

在體固化有機凝膠由不溶于水的兩性脂質分子組成，大部分此類脂質為油酸甘油酯，溶液狀態(tài)注射入體內水環(huán)境中，脂質溶脹形成含有一個三維脂質雙分子層的立方液晶相，雙分子層由水通道隔開。液晶相黏度很高，具有類似凝膠的結構，可應用于藥物控釋。目前，此類系統(tǒng)主要運用于控釋親脂類藥物，有機凝膠制備工藝相對復雜且影響因素較多，限制了該體系的深入研究。

溶劑移除沉淀體系利用相分離原理，將水不溶性聚合物溶于與水互溶的有機溶劑后注入體內，有機溶劑向周圍的體液環(huán)境擴散，同時周圍的水分子擴散進入聚合物，使其固化從而在注射部位沉淀形成藥物貯庫。因此該體系的主要不足是植入初期的突釋較大，另外有機溶劑具有一定的毒性。目前該體系已有產品經美國FDA批準上市，具代表性的是 2002 年 Atrix Laboratories推出的Eligard 系列產品， 該系列為醋酸亮丙瑞林皮下注射用混懸劑，可緩釋1、3、4、6個月不等，用于姑息治療晚期前列腺癌。

植入泵制劑

植入泵是具有微型泵的植入劑，通過將泵或者導管植入到作用部位，依靠自身或外部環(huán)境的推動力緩慢注入藥物。與非降解型/降解型植入系統(tǒng)相比，釋藥速率更穩(wěn)定（一般可達零級釋放），并可以根據(jù)臨床需求更準確地調節(jié)給藥速率；動力源可長期使用并可通過皮下注射等方式向泵中補充藥液，避免了多次注射；但普遍成本較高，部分裝置外掛，影響患者依從性。

根據(jù)釋放的動力不同，可分為：輸注泵、蠕動泵、滲透泵等。輸注泵以氟碳化合物作為推動力，廣泛用于胰島素給藥的糖尿病治療，最早應用此原理的產品為美國Metal Bellows公司的Infusaid植入泵；蠕動泵是由螺旋型電導制成，通過外部電場的力量來運行蠕動泵，其優(yōu)點是可通過改變外部電場的強度來調節(jié)藥物釋放。由Medtronic公司開發(fā)的Synchromed是一個完全植入式蠕動泵；滲透泵由高分子材料形成一外殼，內部被一可自由移動的隔膜分為兩室，分別裝藥物制劑和滲透劑。組織中的水分子進入滲透劑室，溶解滲透劑，使?jié)B透壓升高，推動中間的隔膜將另一室的藥液從導藥孔中壓出。Viadur 為應用此原理的典型產品，用于釋放醋酸亮丙瑞林治療前列腺癌。

02 植入型給藥系統(tǒng)的臨床應用

生殖健康

Norplant為美國人口理事會研制的皮下避孕埋植劑，效果可維持 5 年。Norplant使用方便為其最突出優(yōu)點，放置后不必經常求醫(yī)，局部無需特殊護理且避孕高度有效，具有較高的可接受性。截至目前，經美國FDA批準上市的植入產品包括Vantas、Retisert、Nexplanon、SupprelinLA、Iluvien、Probuphine、NuvaRing等。

腫瘤治療

口服化療藥物是治療腫瘤最常用的給藥途徑，但藥物劑量大，常導致嚴重的全身性副作用。通過將藥物遞送裝置直接植入到作用部位可大大減少藥物劑量，從而降低對其他健康組織造成的損害。Guilford公司開發(fā)的卡莫司汀抗腫瘤植入劑Gliadel已于2000年用于惡性腦膠質瘤的化療，使不能透過血腦屏障的抗腫瘤藥(卡鉑、環(huán)磷酰胺)直接植入顱內進行化療。Alza公司開發(fā)出緩釋凝膠Lupron DUROS，由一種小型鈦植體起保護和固定作用，藥效可持續(xù)12個月，用于治療晚期前列腺癌。目前，國內已經研制了抗癌化療藥物順鉑，氟尿嘧啶，甲氨蝶呤的植入緩釋劑型。

眼部疾病

對于眼后段疾病的治療，常規(guī)制劑難以有效地穿透角膜進入病變部位而達到治療效果，眼部植入劑靶向眼后段，可提高局部藥物濃度，并能緩慢釋放藥物，提高患者依從性。

1996年率先獲得FDA批準上市的眼部植入劑為含更昔洛韋的非生物降解型植入劑（商品名Vitrasert），用于治療艾滋病患者的巨細胞病毒視網膜炎，藥物持續(xù)釋放時間長達8個月。目前唯一獲FDA批準上市的生物降解型眼部植入劑是美國艾爾建公司開發(fā)的地塞米松玻璃體內植入劑（商品名Ozurdex），外觀呈棒狀，大小為6.5mm×0.45mm，用22-G針頭經睫狀體平坦部注入玻璃體腔，持續(xù)釋放地塞米松時間約為6個月，用于治療視網膜靜脈阻塞和糖尿病視網膜病變繼發(fā)的黃斑水腫。2005年SFDA批準北京紫竹藥業(yè)有限公司研發(fā)的地塞米松植入劑（思諾迪清）上市，為白色或類白色的柱形顆粒，用于白內障摘除并植入人工晶體后引發(fā)的眼內膜炎，可持續(xù)釋藥7天。

糖尿病治療

胰島素植入泵是一種具有微型泵的植入劑，能按設計好的速率自動緩慢輸注藥物，得到可控的藥物釋放速率。根據(jù)胰島素泵的自動控制程度將其分為開環(huán)式泵和閉環(huán)式泵。開環(huán)式泵不能自動監(jiān)測血糖濃度，患者根據(jù)血糖水平將一定量胰島素連續(xù)輸入人體，并在餐前調節(jié)增加輸入劑量以模仿餐后分泌增多、血漿胰島素升高情況。目前市售的胰島素泵都是開環(huán)式泵。植入體內的閉環(huán)式胰島素泵主要由能連續(xù)監(jiān)測血糖的血糖傳感器、微電腦和胰島素注射泵3部分組成，能根據(jù)血糖濃度變化自動調整胰島素的注射量。鈦制泵經手術放置于患者腹部皮下脂肪較多處，電池壽命7~10年，每6~8周需透皮穿刺補充胰島素。

盡管植入制劑與傳統(tǒng)的給藥方式如口服、靜脈注射等相比有一系列優(yōu)勢，但仍存在一些問題。首先，植入體內的給藥方式本身會對患者造成一些身體不適和生物相容性差等問題，因此需不斷改進植入設備使其變得更加小巧溫和，降低對人體的傷害，提高患者的依從性。其次，植入劑需要在較長的一段時間內，實現(xiàn)在特定位置以特定速度緩慢釋放藥物，這通常需要十分復雜精密的系統(tǒng)設計，增加了研究難度及開發(fā)成本，因此如何以最低的成本獲得最有效的給藥系統(tǒng)是植入劑發(fā)展道路上的另一大難題。

參考文獻：

[1]于鯤夢,平其能,孫敏捷. 植入型給藥系統(tǒng)的應用與發(fā)展趨勢[J]. 藥學進展,2020,44(05):361-370.

[2]林曉鳴,郭寧子,楊化新,劉陽,劉萬卉. 植入制劑質量控制研究進展[J]. 中國新藥雜志,2019,28(05):528-535.