5月18日，CDE官網(wǎng)顯示，默沙東MK-1026片臨床申請獲國家藥監(jiān)局受理。MK-1026是一種在研高度選擇性、非共價的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，最早由ArQule公司開發(fā)，代號為ARQ 531，2020年1月18日，默沙東以總金額約27億美元的價格收購ArQule，獲得了包括ARQ 531在內(nèi)的多款小分子藥物。

BTK抑制劑簡介

BTK（Bruton’s Tyrosine Kinase）中文全稱叫做布魯頓酪氨酸激酶，是B細胞表面抗原（BCR）信號通路的關(guān)鍵激酶，對于B細胞的生長、發(fā)育、分化等起到重要作用，其功能異常被認為和癌癥和自體免疫疾病有關(guān)。BTK功能異常可能會使BCR信號通路過度活躍，使B細胞異常增殖，導(dǎo)致非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤等疾病的產(chǎn)生。此外，BTK也參與趨化因子受體、Toll樣受體、Fc受體通路等。

BTK在BCR等多條信號通路中處于關(guān)鍵位置（圖片來源：參考1）

BTK抑制劑與B細胞惡性腫瘤

B細胞惡性腫瘤是最常見的血液惡性腫瘤。常見亞型包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)，彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡細胞淋巴瘤(FL)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)、套細胞淋巴瘤(MCL)和華氏巨球蛋白血癥(WM)。

目前全球共有5款BTK抑制劑獲批上市，分別為艾伯維和強生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的tirabrutinib，以及諾誠健華的奧布替尼，其中伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼已經(jīng)在中國獲批上市。

MK-1026優(yōu)勢

這些已上市BTK抑制劑都是通過共價結(jié)合的方式與BTK蛋白激酶域中的C481不可逆結(jié)合，最終達到抑制BTK酶活性的目的，都屬于共價抑制劑。這些療法的長期療效受到了獲得性耐藥的限制，最常見的是通過BTK C481突變，突變之后的BTK酶與上述這種共價型抑制劑無法再形成共價鍵結(jié)合，這就會導(dǎo)致BTK抑制劑的活性大大降低。此外，這些抑制劑還會由于對其他細胞靶點的非靶向抑制而產(chǎn)生不耐受現(xiàn)象。因此亟需新一代藥物來克服耐藥性。

MK-1026是一款非共價BTK抑制劑，旨在克服對共價BTK抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。它被設(shè)計成可逆結(jié)合BTK，能夠在C481獲得性耐藥突變的情況下保持活性，不但對野生型BTK具有高度活性，而且對攜帶半胱氨酸-481（C481）突變的BTK也具有高度活性，避免了耐藥性的產(chǎn)生。

伊布替尼和MK-1026不同的結(jié)合BTK蛋白模式（圖片來源：ArQule官網(wǎng)）

MK-1026臨床療效

2019ASH（美國血液學(xué)會）大會上公布的劑量遞增I期臨床試驗初步結(jié)果顯示，既往接受過中位4線治療的47例復(fù)發(fā)/難治性B細胞惡性腫瘤患者接受不同劑量（5、10、15、20、30、45、65、75mg，每日1次）MK-1026治療后，30%的患者達到PR，21%的患者疾病穩(wěn)定。其中接受65mg劑量治療的伴C481S突變的CLL患者中，89%達到PR（部分緩解），治療難度較大的Richter’s轉(zhuǎn)化患者中也有50%達到PR。

另一款非共價BTK抑制劑——LOXO-305

LOXO-305是另一種非共價BTK抑制劑，它和MK-1026一樣為可逆BTK抑制劑，能夠同時靶向野生型和C481S突變型BTK。

BRUIN研究是一項使用LOXO-305治療B細胞惡性腫瘤的I/II期臨床試驗（n=28），該研究在劑量遞增階段共納入16例CLL患者，這些患者的既往治療中位數(shù)為4線治療，75%的患者曾經(jīng)中止過BTK抑制劑的治療（6例復(fù)發(fā)，3例難治，3例因為其他原因中止）。

2019ASH大會上報告的研究結(jié)果顯示，患者在接受6個劑量水平（每天25-200mg）的LOXO-305治療后均獲得緩解。CLL患者中77%（10/13）獲得緩解，其中包括C481S突變的患者。62%的患者達到PR，15%的患者達到PR同時伴有淋巴細胞增多癥，剩余23%的患者疾病穩(wěn)定（SD）。

隨著對BTK蛋白的深入研究，BTK成為腫瘤和自體免疫領(lǐng)域的熱門靶點。目前全球獲批的BTK抑制劑僅有5個，處于一種少數(shù)寡頭競爭的格局。新一代差異化非共價BTK抑制劑旨在克服現(xiàn)有BTK抑制劑的局限性。我們相信有前景的有效性及耐受性數(shù)據(jù)能夠證明其有潛力成為B細胞淋巴瘤患者重要的治療選擇。

參考：

1. Buggy, J. J., & Elias, L. Bruton Tyrosine Kinase (BTK) andIts Role in B-cell Malignancy. International Reviews of Immunology, 2012, 31(2): 119–132.

2. Ash 2019– Merck gets Arqule ahead of data. Evaluate Vantage.December09,2019. https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-merck-gets-arqule-ahead-data.

3. Lilly Presents Interim Clinical Data from LOXO-305 Dose Escalation Trial in B-Cell Leukemias and Lymphomas at the American Society Hematology Annual Meeting. Lilly Investors. December 8, 2019.