美國FDA警告信作為一種重要的監(jiān)管工具，在美國藥品市場中發(fā)揮關(guān)鍵作用，旨在監(jiān)督和確保藥品生產(chǎn)企業(yè)遵守嚴(yán)格的生產(chǎn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保障消費(fèi)者的健康和安全。本文旨在系統(tǒng)介紹美國FDA警告信的起源、法律性質(zhì)、適用范圍和簽發(fā)程序，探討了在新形勢下推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)鍵問題以及該制度對促進(jìn)我國藥品監(jiān)管高水平發(fā)展的借鑒意義。
【關(guān)鍵詞】警告信；藥品監(jiān)管；合規(guī)
美國FDA在日常藥品監(jiān)管工作中如果發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)有違規(guī)行為，通常會(huì)根據(jù)問題嚴(yán)重程度采取警告信、進(jìn)口禁令和取消上市許可等執(zhí)法行動(dòng)。其中，警告信是指美國FDA對被檢查對象發(fā)出的一種勸告性通知，同時(shí)在美國FDA網(wǎng)站上向社會(huì)公布[1]。警告信通常會(huì)指出藥品生產(chǎn)企業(yè)具體問題和違規(guī)行為，并要求接收者采取必要的糾正措施和改進(jìn)措施，以確保其產(chǎn)品符合美國FDA的法規(guī)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。接收到美國FDA警告信的企業(yè)或個(gè)人通常需要盡快響應(yīng)并采取糾正措施，否則可能會(huì)面臨進(jìn)一步的法律或經(jīng)濟(jì)后果，例如產(chǎn)品召回、制造停止或者法律處罰等。因此，美國FDA警告信對于相關(guān)企業(yè)來說是一種嚴(yán)肅的警告和提醒，需要認(rèn)真對待并盡快處理其中指出的問題。本文將詳細(xì)探討美國FDA警告信制度的法律性質(zhì)、適用范圍及其簽發(fā)程序，闡述其對我國制藥企業(yè)的影響和藥品監(jiān)管的借鑒意義。美國FDA警告信制度的起源可以追溯到美國FDA監(jiān)管權(quán)力的歷史背景。美國FDA于1906年根據(jù)《聯(lián)邦食品和藥品法》成立，其職責(zé)逐步擴(kuò)展，涵蓋了廣泛的公眾健康和安全責(zé)任。1938年，《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》的出臺(tái)大大拓展了美國FDA的監(jiān)管權(quán)力和范圍，為其監(jiān)管食品、藥品和化妝品提供了全面的法律基礎(chǔ)[2]。美國FDA早期的執(zhí)法策略主要依賴于訴訟和產(chǎn)品扣押。然而，隨著其職責(zé)范圍擴(kuò)大，采用更靈活和更高效的方法變得非常必要。20世紀(jì)中期，美國FDA開始尋求標(biāo)準(zhǔn)化執(zhí)法實(shí)踐，警告信逐漸成為一種正式機(jī)制，主要目標(biāo)是創(chuàng)建一種結(jié)構(gòu)化但靈活的方法解決不合規(guī)問題[1]。隨著時(shí)間的推移，警告信制度已成為美國FDA執(zhí)法策略的基石，反映了美國FDA對基于風(fēng)險(xiǎn)的透明監(jiān)管流程的承諾，其已成為美國FDA監(jiān)管科學(xué)的工具之一[3]。美國FDA警告信雖然不是具有法律約束力的文件，但在監(jiān)管中具有重要意義。警告信是美國FDA的官方信函，用于通知企業(yè)在檢查期間或通過其他途徑發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為。雖然警告信本身不構(gòu)成最終的法律行動(dòng)，但通常預(yù)示著更嚴(yán)厲的執(zhí)法措施，例如產(chǎn)品扣押、禁令或刑事訴訟[4]。警告信的法律性質(zhì)植根于正當(dāng)程序（due process）原則[5]。正當(dāng)程序原則是美國憲法中一項(xiàng)基本的法律概念，旨在確保所有人都能在法律面前獲得公平和公正的待遇。正當(dāng)程序原則要求在采取不利行動(dòng)之前，政府必須給予受影響的個(gè)人或組織明確通知。美國FDA在警告信中詳細(xì)列出檢查期間發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為，這一過程確保企業(yè)了解其被指控的具體違規(guī)事項(xiàng)，并有機(jī)會(huì)準(zhǔn)備回應(yīng)。美國FDA警告信制度適用于受美國FDA監(jiān)管的廣泛行業(yè)，包括藥品、醫(yī)療器械、食品、化妝品和煙草制品。該制度覆蓋與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice of medical products，GMP）、標(biāo)簽、營銷和分銷相關(guān)的違規(guī)行為，具體適用領(lǐng)域包括[6]：①GMP違規(guī)行為。涉及藥品、生物制品等生產(chǎn)和質(zhì)量控制流程的問題。②錯(cuò)誤標(biāo)識(shí)和標(biāo)簽違規(guī)。產(chǎn)品標(biāo)簽不準(zhǔn)確、誤導(dǎo)或不完整，包括缺乏科學(xué)證據(jù)支持或不符合監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的聲明。③產(chǎn)品摻假。產(chǎn)品中可能存在有健康風(fēng)險(xiǎn)的污染物或雜質(zhì)，涉及使用未經(jīng)批準(zhǔn)的成分或未遵循正確的生產(chǎn)規(guī)程，可能發(fā)生在生產(chǎn)過程的任何階段。④營銷和促銷違規(guī)行為。誤導(dǎo)性廣告或未經(jīng)批準(zhǔn)的促銷宣傳，通常涉及對產(chǎn)品功效或安全性做出沒有足夠證據(jù)支持的聲明。⑤進(jìn)口違規(guī)。不遵守進(jìn)口美國FDA監(jiān)管產(chǎn)品的有關(guān)規(guī)定，包括未能滿足標(biāo)簽要求、提交虛假信息或未能提供適當(dāng)?shù)奈募?/span>除此之外，美國FDA警告信制度還涉及與臨床試驗(yàn)、上市后監(jiān)測和不良事件報(bào)告相關(guān)的違規(guī)行為。廣泛的適用范圍確保美國FDA能夠有效地監(jiān)控和執(zhí)行其監(jiān)管職責(zé)，保障各個(gè)方面的合規(guī)性。美國FDA警告信的內(nèi)容及簽發(fā)程序警告信的流程一般始于相關(guān)企業(yè)接受美國FDA檢查。檢查完成后，檢查員將發(fā)現(xiàn)的偏差和問題以483表格的形式提交給企業(yè)，并將現(xiàn)場檢查報(bào)告（establishment inspection report，EIR）提交給美國FDA辦公室進(jìn)行審查。審查結(jié)束后，EIR會(huì)最終轉(zhuǎn)發(fā)給企業(yè)。如果EIR涉及強(qiáng)制采取整改措施（official action indicated，OAI）的要求，則會(huì)觸發(fā)警告信[7]。首先，美國FDA對企業(yè)的檢查通常包括對生產(chǎn)設(shè)施、質(zhì)量控制程序和產(chǎn)品合規(guī)性的全面評估。檢查員根據(jù)檢查中發(fā)現(xiàn)的問題編寫檢查意見，記錄在483表格中并提交給企業(yè)。483表格列出了檢查中發(fā)現(xiàn)的所有偏差或問題，企業(yè)管理層需要在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出回應(yīng)，解釋如何糾正這些問題。如果483回應(yīng)不能讓美國FDA滿意，則可能觸發(fā)美國FDA警告信。之后，檢查員將根據(jù)檢查結(jié)果和企業(yè)的483回應(yīng)編寫EIR。EIR是對檢查過程的詳細(xì)記錄，包含所有發(fā)現(xiàn)的偏差、企業(yè)的回應(yīng)以及檢查員的建議。EIR提交給美國FDA辦公室進(jìn)行審查，確保檢查結(jié)果和對企業(yè)整改計(jì)劃的期望符合聯(lián)邦法規(guī)的要求。如果EIR涉及OAI的要求，則標(biāo)識(shí)為官方行動(dòng)指示（OAI）。OAI表示企業(yè)存在嚴(yán)重的合規(guī)問題，需要采取重大措施予以糾正。如果企業(yè)的回應(yīng)和整改計(jì)劃未能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到美國FDA的要求，美國FDA將發(fā)出警告信。此外，如美國FDA針對特殊事件（投訴、廣告宣傳等）的調(diào)查或美國FDA實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)等其他情形也可能觸發(fā)警告信。警告信發(fā)布流程見圖1。
▲圖1-美國FDA警告信流程圖
動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（current good manufacture practice，cGMP）檢查或臨床試驗(yàn)現(xiàn)場檢查后收到的警告信通常遵循特定格式。美國FDA警告信通常包括以下關(guān)鍵部分：①檢查概要。介紹總結(jié)了檢查的具體情況，例如檢查地點(diǎn)的地址和發(fā)出警告信的檢查日期。②違規(guī)識(shí)別。對觀察到的違規(guī)行為進(jìn)行詳細(xì)描述，并引用已違反的具體監(jiān)管要求或法規(guī)。③檢查結(jié)果。包括美國FDA檢查結(jié)果摘要、相關(guān)觀察結(jié)果和收集的證據(jù)。警告信中列出了檢查中發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為、企業(yè)對483表格中有關(guān)違規(guī)行為回應(yīng)的簡要說明以及美國FDA認(rèn)為回應(yīng)不充分的原因。④糾正措施。針對企業(yè)必須采取的糾正措施提出建議或要求，以解決已發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為。本節(jié)通常包括實(shí)施糾正措施的具體時(shí)間表。⑤回復(fù)要求。指示企業(yè)在指定時(shí)間范圍內(nèi)（通常為15個(gè)工作日）做出回復(fù)，詳細(xì)說明已采取或計(jì)劃采取的糾正違規(guī)行為的步驟。回復(fù)必須全面，并解決警告信中確定的每項(xiàng)違規(guī)行為。⑥潛在后果。警告如果違規(guī)行為未得到充分解決將可能采取的執(zhí)法行動(dòng)。483表格的正式名稱為“檢查觀察”，是美國FDA檢查員在檢查結(jié)束時(shí)簽發(fā)的重要文件，列出了檢查員對可能違反《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》或相關(guān)法規(guī)的觀察結(jié)果，其可作為簽發(fā)警告信的基礎(chǔ)。483表格和警告信之間的關(guān)系是順序性和程序性的：①檢查和483表格簽發(fā)。在美國FDA檢查期間，檢查員在483表格上記錄觀察結(jié)果，并在檢查結(jié)束時(shí)與企業(yè)管理層討論這些結(jié)果，討論為企業(yè)提供了一個(gè)提出問題的機(jī)會(huì)并尋求對觀察結(jié)果的澄清。②評估和決定。美國FDA評估483表格的觀察結(jié)果，以確定是否需要發(fā)出警告信?？紤]因素包括違規(guī)的嚴(yán)重程度、對公眾健康的潛在影響以及企業(yè)的合規(guī)歷史。評估過程可能涉及多位美國FDA辦公室和法律人員的意見。③發(fā)出警告信。如果美國FDA決定發(fā)出警告信，通常會(huì)根據(jù)483表格中記錄的觀察結(jié)果提供更多詳細(xì)信息和背景信息。警告信還可能包括其他來源的調(diào)查結(jié)果，例如不良事件報(bào)告或消費(fèi)者投訴。美國FDA警告信的簽發(fā)程序主要包括以下幾個(gè)步驟：①檢查和記錄。美國FDA檢查員對受監(jiān)管的設(shè)施進(jìn)行例行或有針對性的檢查，如果發(fā)現(xiàn)潛在違規(guī)行為，則將觀察結(jié)果記錄在483表格中。檢查員還可以收集樣本、拍照和進(jìn)行訪談以支持其發(fā)現(xiàn)。②內(nèi)部審查和評估。美國FDA合規(guī)官和法律人員會(huì)審查483表格中的觀察結(jié)果，以評估其重要性并確定適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管回應(yīng)。審查過程包括評估對公眾健康的潛在影響和企業(yè)的合規(guī)歷史。③起草警告信。如果需要發(fā)出警告信，美國FDA工作人員將起草警告信，經(jīng)過多輪審查和修訂，以確保準(zhǔn)確性和清晰度。④簽發(fā)和交付。最終警告信由美國FDA高級官員批準(zhǔn)并簽發(fā)給企業(yè)。該信通常通過掛號信發(fā)送，以確保企業(yè)收到。⑤回應(yīng)和跟進(jìn)。企業(yè)必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)回復(fù)警告信，詳細(xì)說明已采取或計(jì)劃采取的糾正措施。美國FDA將審查回應(yīng)，并可能進(jìn)行后續(xù)檢查，以驗(yàn)證糾正措施的實(shí)施情況和有效性。這一結(jié)構(gòu)化流程確保美國FDA警告信是基于徹底的檢查、嚴(yán)格的內(nèi)部審查和對監(jiān)管要求的清晰傳達(dá)，有助于維護(hù)美國FDA執(zhí)法行動(dòng)的完整性和可信度。為確保已發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為得到充分解決，美國FDA會(huì)采取一系列步驟完成警告信的關(guān)閉程序，確保美國FDA的執(zhí)法行動(dòng)能夠持續(xù)合規(guī)并改善公眾健康和安全，其主要涉及以下幾個(gè)步驟：①糾正措施審查。美國FDA審查企業(yè)對警告信的回復(fù)，包括已采取糾正措施的文件，評估過程包括審查企業(yè)的政策、程序和記錄，以確保糾正措施有效且可持續(xù)。②后續(xù)檢查。如有必要，美國FDA將進(jìn)行后續(xù)檢查，以確認(rèn)糾正措施的實(shí)施情況和有效性。后續(xù)檢查可能涉及對企業(yè)運(yùn)營情況的詳細(xì)審查，包括對員工的訪談和對生產(chǎn)過程的觀察。③發(fā)出關(guān)閉信函。如果美國FDA確定違規(guī)行為已得到充分解決，則會(huì)發(fā)出關(guān)閉信函。關(guān)閉信函承認(rèn)企業(yè)的合規(guī)努力，并正式結(jié)案警告信函。關(guān)閉信函是一份公開文件，可作為企業(yè)已實(shí)現(xiàn)合規(guī)的證據(jù)。關(guān)閉信函只能基于企業(yè)已實(shí)施的糾正措施而簽發(fā)，而不是僅憑計(jì)劃簽發(fā)。根據(jù)問題的嚴(yán)重程度，企業(yè)可能需要數(shù)月到數(shù)年的時(shí)間才能找到解決方案。如果違規(guī)行為無法糾正，則不會(huì)發(fā)布關(guān)閉信函[8]。美國FDA警告信制度在藥品監(jiān)管中具有顯著意義，其核心在于提升監(jiān)管透明度和問責(zé)制、促進(jìn)自愿遵守、提供持續(xù)改進(jìn)的框架以及支持執(zhí)法和威懾。我國藥品監(jiān)管部門也有類似的制度，如告誡信等[9]，可以借鑒美國FDA警告信制度的設(shè)計(jì)理念，持續(xù)充實(shí)和完善我國相關(guān)制度，通過明確告誡行為的制度流程，提升監(jiān)管透明度，強(qiáng)化自愿合規(guī)文化，并增強(qiáng)告誡的威懾作用，進(jìn)一步提高藥品監(jiān)管效率[10-14]。3.1 持續(xù)加強(qiáng)監(jiān)管威懾性
警告信通常是采取更嚴(yán)厲執(zhí)法行動(dòng)的前兆，例如產(chǎn)品扣押、禁令或刑事起訴，這為企業(yè)提供了在面臨更嚴(yán)重后果之前自愿糾正違規(guī)行為的機(jī)會(huì)。警告信的威懾作用同樣顯著，其公開性質(zhì)和進(jìn)一步執(zhí)法行動(dòng)的可能性為企業(yè)提供了強(qiáng)大的合規(guī)動(dòng)力，有助于確保企業(yè)優(yōu)先考慮合規(guī)性并主動(dòng)采取措施避免違規(guī)行為。我國的藥品告誡、約談監(jiān)管方式與美國FDA的警告信制度類似，但大多由地方藥品監(jiān)管部門發(fā)出，不同地區(qū)企業(yè)面臨的監(jiān)管力度不一，建議建立全國統(tǒng)一的告誡、約談平臺(tái)，統(tǒng)一監(jiān)管尺度。此外，告誡行為的公示范圍和力度也較弱，未能有效發(fā)揮應(yīng)有的威懾作用。建議參考美國FDA警告信的形式和簽發(fā)程序，特別是通過責(zé)令告知通知書向社會(huì)公開，以增強(qiáng)其懲戒性和威懾性。3.2 促進(jìn)企業(yè)合規(guī)自律
美國FDA警告信制度的核心目標(biāo)之一是促進(jìn)受監(jiān)管企業(yè)自愿遵守相關(guān)規(guī)定，通過詳細(xì)說明觀察到的違規(guī)行為及所需糾正措施，警告信鼓勵(lì)企業(yè)主動(dòng)行動(dòng)以解決不合規(guī)問題。這種方法符合美國FDA的監(jiān)管理念，即通過教育和合作而非單純依賴懲罰措施監(jiān)管。自愿合規(guī)在制藥行業(yè)尤為關(guān)鍵，因?yàn)樗幤飞a(chǎn)流程復(fù)雜，對公眾健康的潛在影響巨大，需要高度的監(jiān)管監(jiān)督和行業(yè)自律。通過培養(yǎng)合規(guī)文化，美國FDA幫助企業(yè)將公眾健康和安全置于優(yōu)先地位，這對我國藥品監(jiān)管具有重要的借鑒意義。我國2021年新修訂的《中華人民共和國行政處罰法》第三十三條新增“首次違法可不處罰”制度，體現(xiàn)了“處罰與教育相結(jié)合”的原則。在藥品監(jiān)管領(lǐng)域，可以通過警告信這一告誡行為明確“首違不罰”原則，并結(jié)合企業(yè)誠信名單等行政工具，進(jìn)一步提高告誡行為在藥品監(jiān)管中的地位。美國FDA警告信制度顯著提升了監(jiān)管流程的透明度。警告信作為公開文件，通常會(huì)伴隨新聞稿和其他形式公開發(fā)布，這種透明度使公眾和其他利益相關(guān)者能夠了解美國FDA的執(zhí)法行動(dòng)及其背后的原因。警告信的公開性質(zhì)還具有阻止違規(guī)行為的作用，使企業(yè)意識(shí)到不遵守監(jiān)管要求可能引發(fā)公眾審查，進(jìn)而損害聲譽(yù)。這促使企業(yè)優(yōu)先考慮合規(guī)性，并在發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為時(shí)迅速采取糾正措施。相比之下，我國藥品監(jiān)管部門的檢查通報(bào)在形式上與美國FDA警告信有相似之處，但在具體內(nèi)容和公開程度上存在差異。為了提高透明度，我國在未來的檢查通報(bào)中可詳細(xì)列明違規(guī)行為的具體情形及違反的法律規(guī)范條款，以便企業(yè)能夠快速識(shí)別問題并采取糾正措施。3.4 推動(dòng)監(jiān)管科學(xué)建設(shè)
監(jiān)管科學(xué)旨在通過開發(fā)和應(yīng)用科學(xué)方法評估藥品的安全、有效和質(zhì)量，從而提高監(jiān)管效率并推動(dòng)創(chuàng)新。在這一背景下，美國FDA的警告信制度顯得尤為重要。警告信制度為美國FDA提供了大量關(guān)于企業(yè)合規(guī)狀況的數(shù)據(jù)，使其能夠分析行業(yè)趨勢，識(shí)別常見違規(guī)類型，并制定更有針對性的監(jiān)管政策。我國藥品監(jiān)管部門可參考這一制度，通過建立類似的警告信機(jī)制，提高監(jiān)管的效率和透明度。警告信制度將積累大量企業(yè)合規(guī)數(shù)據(jù)，有助于我國藥品監(jiān)管部門分析行業(yè)趨勢，識(shí)別常見問題，從而制定更科學(xué)、更有針對性的監(jiān)管政策，提升監(jiān)管效果。
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