摘要：中藥制劑成分復雜，其質量控制一直是中藥制劑研究、生產、監管關注的重點和難點。通過分析、總結中藥制劑質量控制的特點，梳理近年來國家藥品抽檢對中藥材及飲片、中成藥所開展的探索性研究取得的工作成果，探討探索性研究對中藥制劑質量控制研究的意義以及中藥制劑質量控制研究思路，認為目前中藥制劑質量控制研究應是一個隨著技術水平的發展、研究的不斷深入而不斷進行質量設計、質量完善的過程；探索性研究為中藥制劑質量控制提供了有效的技術支撐，對探索性研究成果的利用有助于提高中藥制劑質量控制水平；藥品上市許可持有人應利用國家藥品探索性研究成果，研究建立全過程質量控制體系，重視對藥材源頭的質量控制，重視全過程質量控制及相關研究，加強中藥制劑整體質量表征和多途徑控制研究，以提高中藥制劑質量控制水平，提升中藥制劑質量。
中藥制劑是在中醫藥理論指導下，以來源于植物、動物、礦物的中藥材或飲片作為原料制成的藥物。由于中藥的復雜性以及質量標準的相對局限性，單憑中藥制劑質量標準檢驗難以全面反映產品質量狀況，質量標準檢測項目以外的影響產品質量的因素或問題容易被忽視。國家藥品抽檢作為我國藥品上市后重要的技術監督措施，自 2008 年起，其工作模式由單純的標準檢驗向評價抽驗轉變，在按照法定標準檢驗的同時開展探索性研究，圍繞藥品潛在質量問題，對品種的安全性、有效性、真實性和質量一致性進行研究[1-2]。針對現行質量標準的合理性、有無摻雜、摻假及非法添加的現象、原輔料及包裝材料的影響以及生產工藝等可能致使藥品質量出現潛在風險等方面進行了大量細致的探索性研究工作，揭示中藥真實質量狀況與水平，為藥品監管和質量控制提供可靠有效的技術支撐，對這些探索性研究成果的積極利用有助于加強中藥質量控制水平，保障公眾的用藥安全。本文通過分析、總結中藥制劑質量控制的特點，梳理 2017—2021 年國家藥品抽檢對中藥材及飲片、中成藥所開展的探索性研究情況及成果，探討其對中藥制劑質量控制研究的意義以及如何有效利用探索性研究成果。
國家藥品監督管理局網站數據庫（數據統計時間截至 2021 年 12 月 31 日）顯示，在 56132 個“國藥準字 Z”批準文號中，復方制劑為 54617 個，占總數的 97%以上。中藥復方制劑是中醫藥文化的精髓，是中醫臨床用藥的主要形式和手段，是中藥新藥研究和申報的主要類別和方向，是中醫藥傳承創新的重要領域，具有鮮明的特色特點[3]。中藥制劑不同于單一化學成分的化學藥物，作為藥品原料的中藥材及飲片來源于自然界的植物、動物、礦物，生產環節鏈條長，質量波動大，質控難度較大。特別是中藥復方制劑，因其所含成分復雜，基礎研究薄弱，活性成分不清楚，作用機制不清楚，影響產品質量的因素繁多，使其質量控制研究難度加大，更是成為中藥研究的重點、難點和痛點所在。回顧中藥質量控制的發展歷程，傳統中藥制劑的質量控制主要依靠藥材的道地性、制劑工藝的經驗性以及傳統醫藥行業的道德規范約束來保證，未建立有效、客觀量化的檢驗方法。隨著中藥制劑從傳統的“前店后廠”式生產經營到現代工業化生產的發展轉變，中藥制劑生產的專業化和規模化特征逐漸顯現，同時隨著醫藥行政管理監督體系和檢驗機構的建立，特別是由于加強了質量檢驗、管理機構的建設，以及對于中藥制劑藥品屬性的要求，其質量控制方法也從傳統的經驗鑒別和職業道德層面的控制發展到建立相應質量標準來控制中藥制劑質量。中藥質量標準基本上是沿著化學藥物、天然藥物的方向發展，以中藥某一有效成分、活性成分或指標成分為指標，建立定性和定量的質量標準模式[4]，從建立針對特定組織結構的顯微鑒別以及借助于文獻報道的指標成分建立相應的理化鑒別，發展到以顯微鑒別、色譜鑒別和含量測定為主的質量標準。其中，特別是波譜、色譜技術的應用及檢測儀器設備的普及，推動了中藥制劑質量標準的發展，逐步形成了以處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定等為主要內容的中藥質量標準的基本框架。基于單一或幾個指標性成分的質量研究和質量控制模式，雖然對中藥有一定的質量控制意義，但這種終端檢驗控制模式忽視了對質量起決定性作用的藥材及飲片質量和產品設計及生產過程控制等方面的影響，在控制中藥質量方面存在較大的局限性[5]。特別是隨著現代商品經濟的發展，中藥質量與監管面臨很大的挑戰。基于中藥特點和囿于目前研究和認識，中藥制劑質量控制研究應是一個隨著技術水平的發展、研究的不斷深入，以制劑安全有效為目的，尊重傳統用藥經驗，基于質量源于設計理念，體現整體質量評價要求，保證制劑質量均一穩定而不斷進行質量設計、質量完善的過程[3,6]。
探索性研究是指在國家藥品抽檢過程中，除按照國家藥品標準進行檢驗并判定藥品是否合格之外，針對可能存在的質量問題，應用該品種國家藥品標準以外的檢驗項目和檢測方法對藥品質量進行進一步分析研究的過程。標準檢驗為依據品種現行質量標準規定的各項內容開展全面檢驗，探索性研究則依據國家食品藥品監管總局發布的《國家藥品計劃抽檢質量分析指導原則》（食藥監藥化監[2014]93 號）開展[7]，主要針對標準未涉及的內容，從處方、原輔料、生產工藝、包裝材料等方面對可能影響藥品內在質量的相關因素進行研究。探索性研究結果不作為判定藥品合格與否的依據，可為進一步提升藥品質量水平、加強藥品監管提供技術支持，條件成熟時可建立補充檢驗項目或檢驗方法甚至提高質量標準。2017 年以來中國食品藥品檢定研究院官網發布了 9 期探索性研究情況[8-16]，包括 22 個中藥材及飲片、254 個中成藥品種的 551 個新建檢驗方法，檢驗項目涵蓋檢查、鑒別、多指標成分的含量測定及指紋圖譜或特征圖譜等，用以提示生產企業對相關藥品質量風險問題采取控制措施，主動落實藥品生產企業的主體責任，同時進一步提高檢驗檢測水平，增強藥品質量風險控制能力。探索性研究取得了許多科研成果，且得到轉化應用，如有的被《中國藥典》收載，有的在國家藥品標準提高工作中予以采納使用，有的建立了中藥補充檢驗方法或在今后的標準修訂工作中予以采納使用[17-18]。近年來，國家藥品抽檢工作在以質量標準為依據檢驗的同時針對中藥特點開展了探索性研究，取得了很多成果，為質量標準提高、藥品監管提供了技術支撐、關鍵線索和切入點，對中藥質量研究和控制有很大的借鑒和參考意義。如何利用探索性研究方式和取得的成果更好地加強中藥質量的研究和控制是需要研究的課題。中藥材/飲片是中成藥生產的原料和源頭，其質量是影響中藥安全、有效和質量可控的關鍵因素。隨著 2018 年《中藥飲片質量集中整治工作方案》的發布以及國家藥品監督管理局和各省藥品監督管理部門組織的國家藥品抽檢、監督抽檢、委托抽檢、專項抽檢等工作的開展[19-22]，2017—2021 年我國中藥材及飲片總體合格率達到80%以上，分別為84%、88%、91%、96%、97%[23]，中藥材及飲片的質量呈現逐年提升、穩步向好的發展態勢。通過查閱2017—2021 年國家藥品抽檢年報[24-28]以及相關文獻報道，中藥材及飲片探索性研究揭示了中藥材及飲片的一些質量問題，并研究建立了相關檢驗方法。2.1.1 摻偽摻雜 綜合近幾年中藥材及飲片評價性抽檢結果，中藥材及飲片摻偽主要集中在正品來源較少、資源稀少的品種，如貴細類中藥人參、阿膠、羚羊角等，還有正品的同屬近緣種或名稱和性狀相似的品種混用現象也比較常見，如貝母類藥材的鑒別、麥冬與山麥冬、柴胡與藏柴胡、金銀花與山銀花、薄荷與留蘭香、半夏與虎掌南星等。在探索性研究中注重鑒別的專屬性，常通過建立正偽品特征性成分的鑒別方法進行真偽鑒別，方法涉及顯微、薄層色譜、氣相色譜、液相色譜以及各種聯用技術。如針對市場上柴胡摻偽藏柴胡，通過建立藏柴胡特征成分柴胡皂苷K的液質聯用檢測方法揭示柴胡質量[29]；如針對膠類藥材在國家藥品抽檢中通過探索性研究建立專屬性的特征肽類的定性定量方法[30]，替代原來采用氨基酸指標的檢查項，更具專屬性，這一成果也被《中國藥典》2020 年版收載。摻雜問題主要涉及混入非藥用部位等情況。如涉及貴細藥三七，藥用部位為根，存在以資源豐富的莖葉代替根投料的現象，通過建立三七莖葉特有成分人參皂苷 Rb3 來進行鑒別。2.1.2 染色、外源性污染物問題 中成藥的染色問題一直備受關注，由于染色成分多為有害化工染料，不僅影響產品質量還存在安全隱患。為嚴厲打擊染色問題，國家藥品監督管理部門批準了一系列中藥補充檢驗方法，主要針對市場上存在的中藥材及飲片非法染色行為以及由原料藥材飲片帶入中成藥的情況，涉及 17 種中藥材飲片、29 種中成藥中的 16種色素[31]。經過幾年的嚴格監管，中藥染色情況已大為好轉，但某些有色澤的中藥材及飲片仍存在染色情況，如 2019 年抽檢品種血竭部分批次檢出人工色素[26]。中藥外源性有害污染物通常涉及重金屬及有害元素、真菌毒素、農藥殘留、二氧化硫殘留問題，這些外源性有害殘留會遷移至制劑，將直接增加中成藥的安全性風險。隨著安全性控制水平與要求的提高，如《中國藥典》2020 年版完善了《中藥有害殘留物限量制定指導原則》，藥材與飲片檢定通則規定植物類藥材及飲片中 33 種禁用農藥不得檢出，對易發霉變質的蜂房、土鱉蟲等增加黃曲霉毒素限量要求，薏苡仁在原有黃曲霉毒素限度基礎上新增玉米赤霉烯酮限度等[32]，近年來外源性污染物問題改善較為顯著。2.1.3 采收與加工炮制不規范問題 在歷年的中藥材及飲片評價性抽檢中均能發現飲片炮制不規范、加工不到位的現象。如有些飲片未炮制直接以生品使用，有些未按照《中國藥典》收載的炮制通則炮制，所加輔料或炮制工藝不符合要求，有些炮制程度不夠等。探索性研究中通過建立飲片炮制前后特征性指標成分的鑒別或含量測定方法，以體現飲片的生熟異治。如中藥淡豆豉存在以黑蕓豆冒充淡豆豉、發酵不全的質量問題，通過對淡豆豉開展探索性研究[33]，發現關鍵含量測定指標大豆苷元、染料木素可以有效鑒別偽品，此成果也被收載入《中國藥典》2020 年版。2.1.4 栽培不規范導致的飲片質量下降問題 在中藥材由野生變栽培的過程中，因種植產地選擇不適宜、種植技術方法不當、生長年限不夠等原因，導致中藥材性狀和內在化學成分與野生品差異較大，難以達到檢驗標準。如防風栽培藥材出現蚯蚓頭消失，質地柔韌，斷面鳳眼圈不明顯，裂隙少或無，指標成分含量低，經過探索性研究建議藥典標準在性狀方面增加多年生的栽培防風飲片性狀，并適度提高升麻苷、5-O-甲基維斯阿米醇苷含量之和的限度要求[34]。類似還有何首烏、麥冬、黨參、苦參、當歸等通過使用促生長劑，使藥材在較短的時間內長大，導致形態發生了變化，指標成分含量明顯下降，可通過適度提高指標成分含量來控制栽培藥材的質量[35]。已上市中成藥產品中多是 20 世紀 70 年代至 21世紀初批準上市的產品，受當時研發條件和水平的限制，多數品種質量標準控制項目較少，這就會使一些生產企業在生產上偷工減料，如不按處方投料（如貴細藥）或減量投料、以次充好或以偽品代替、以藥材原粉代替提取物投料、非法添加化學藥物等，其他還包括不按照生產工藝生產、防腐劑超量問題等，為準確判定摻偽混用問題，探索性研究通常采用正偽品特征性指標成分鑒別、檢查或多指標多成分含量測定項目，采用準確而靈敏的液相、液質聯用等現代分析技術來甄別[36-39]。2.2.1 未按處方投料問題 涉及少投料、不投料、摻偽投料等問題，探索性研究通過建立專屬性的鑒別、檢查或含量測定方法來考察，普遍采用指紋圖譜結合多成分含量測定的手段，以高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）指紋圖譜、HPLC 多成分含測、氣相色譜（gaschromatography，GC）指紋圖譜、GC 多成分含量測定為主，通過測定結果來判定原料投料情況。如2020 年國家藥品抽檢中個別中成藥涉及人參摻偽劣質西洋參問題，通過建立制劑中擬人參皂苷 F11的HPLC- 蒸發光散射檢測器（ evaporative lightscattering detector，ELSD）和液相色譜-質譜聯用（ liquid chromatography-mass spectrometry/massspectrometry，LC-MS/MS）來進行判定[38]；如 2021年開展的探索性研究，通過建立導赤丸中黃芩、黃連、木通和玄參等 8 味藥 26 個代表性成分的超高效液相色譜（ultra performance liquid chromatography，UPLC）-MS/MS，腦安制劑中人參及紅花的含量測定，以及小兒清熱寧顆粒中羚羊角及水牛角特征肽段的 UPLC-MS/MS，心腦靜片中綠原酸、龍膽苦苷、鉤藤堿等 15 個成分的 HPLC-MS/MS，通過測定結果可以判斷生產企業投料所用原料質量或投料是否足量及可能存在的生產工藝問題[39]。2.2.2 生產工藝問題 包括不按照生產工藝生產以及生產工藝不合理等問題，如制備工藝應為提取濃縮工藝而實際生產中直接采用原粉投料，使用黃芩提取物代替黃芩投料等問題。還有不按生產工藝違規添加化學藥品等。2.2.3制劑質量標準問題 通過探索性研究發現現行質量標準存在的問題有主要質控指標缺失、檢驗項目專屬性不強、不能體現處方中所有藥味的質控情況和安全性質控指標缺失等問題。近幾年藥品抽檢結果顯示輔料方面的問題主要涉及蜂蜜和防腐劑[38-39]。蜂蜜是大蜜丸的重要輔料。目前市場上蜂蜜存在蔗糖、白砂糖摻偽現象，通過建立果糖、葡萄糖、蔗糖和麥芽糖的含量測定方法考察丸劑中煉蜜的質量狀況；對以淀粉糖漿替代煉蜜投料，通過建立麥芽六糖的檢查方法鑒別是否有淀粉糖漿替代煉蜜的情況；對丸劑中使用米粉代替蜂蜜或處方中原粉入藥以達到規定丸劑質量，通過建立水稻源成分的檢查來進行鑒別；還有在某些合劑中檢出防腐劑超量使用或非法添加防腐劑等情況。包裝材料問題集中在一些揮發性成分含量高、易潮解或對水、熱、光等不穩定的品種，如 2020 年探索性研究發現枇杷止咳顆粒不同企業采用不同包裝材料會導致不同程度吸附有薄荷腦[38]，2021 年探索性研究發現止咳桃花散中所用鋁塑包裝對人工麝香中麝香酮吸附性強[39]，這些研究結果揭示藥品包裝材料相容性研究不夠或穩定性考察不夠，所選包裝材料不適用于產品，生產企業應加強包裝材料與藥品相容性的研究，針對產品的特殊性選擇合適的包裝材料。
中藥是一個復雜體系，研究認為藥效發揮是整體協同作用的結果。中藥具有成分復雜、基礎研究薄弱、有效成分不明確、作用機制不清楚等特點，以及中藥生產過程的復雜性、檢測技術和條件的限制，質量標準研究難以從全成分檢測和控制上研究設置相應檢測項目，目前中藥質量標準只是對其質量一定程度的表征。國家藥品抽檢開展的探索性研究，是針對中藥的特點進行的有意義的研究，對于中藥監管以及中藥質量提高均具有重要意義，藥品上市許可持有人有必要充分利用探索性研究成果，開展針對性的研究，建立完善質量控制體系，以提高中藥質量標準和質量控制水平。3.1 利用探索性研究成果，加強對源頭藥材的質量控制中藥材及飲片是中藥質量的源頭，是生產中藥制劑的原材料，其質量優劣直接影響中藥制劑的安全性和有效性，在已開展的探索性研究中發現中藥材及飲片存在摻偽摻雜、飲片炮制不規范、外源性有毒有害物質殘留、栽培不規范導致的飲片質量下降等質量問題，而這些質量問題會遷移至制劑中，影響中藥制劑的安全性和有效性。藥品評價抽驗以及探索性研究的開展取得了很多研究成果，頒布了很多中藥補充檢驗方法，促進了質量標準提升工作，對中藥材及飲片質量的提升起到了很大的促進作用，中藥材及飲片的質量呈現穩步向好的發展態勢。中藥質量控制研究應充分利用探索性研究成果，從源頭保證中藥質量，特別是對存在染色增重、摻雜使假等問題的，應根據風險管理的需要，參照國家相關補充檢驗方法或研究增加針對性的檢測項目，提高鑒別的專屬性和真偽鑒別能力。藥品上市許可持有人應強化主體責任意識，加強藥材及飲片供應商審計，嚴把原藥材質量關，從源頭提高產品投料用原料藥材的質量，若投料用藥材及飲片為外購，在按照法定標準檢驗外還應充分利用中藥補充檢驗方法以及探索性研究成果，完善藥材及飲片質量標準，提升質量檢驗水平，加強投料用藥材及飲片的質量控制，從源頭把好質量關[40]。藥材及飲片內控質量標準可參考已發布的《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則》《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則》等[41]指導原則，針對藥材生產的關鍵環節和關鍵質控點，如固定基原、藥用部位和產地等以保證藥材質量基本穩定，加強外源性污染物的檢查控制安全風險，通過建立大類成分含量測定、指紋圖譜等整體質量控制項目等以利于保證藥材質量的穩定可控。中藥材經炮制加工后得到飲片，可以起到減毒、增效、改變藥性、利于成分溶出等作用。飲片質量好壞直接關系到中藥制劑的安全性和有效性，應根據研究設計的需要，藥材、飲片及中藥制劑質量標準關聯性的研究結果，建立完善相應的飲片質量標準。中藥制劑質量控制研究需要建立從藥材、飲片、中間體到制劑的全過程質量控制體系，包括質量研究與設計、設備選擇與工業化生產等各方面。在近幾年全國藥品抽檢中開展的探索性研究通過建立關鍵指標成分指紋圖譜以及含量測定等方法發現中成藥生產工藝問題，如不按處方量投料（投料不足或不投）、不按核準的生產工藝生產等問題，反映出生產企業實際生產中只關注質量標準中含量測定指標而不重視產品的全過程控制。如 2021 年國家藥品抽檢檢查中通過探索性研究發現心腦靜片制劑中冰片成分龍腦和異龍腦以及薄荷腦含量低于限度的問題[39]，提示當前生產工藝可能不利于揮發性成分或熱穩定性差成分的保留，在生產過程易造成這些成分的損失。藥品上市許可持有人有必要開展優化含揮發性成分的制劑工藝研究。又如前所述的探索性研究中的包裝材料問題，也是需要加以借鑒或關注的。3.3 借鑒探索性研究成果，不斷完善質量標準和質量控制體系如前所述，目前中藥制劑質量控制研究應是一個隨著技術水平的發展、研究的不斷深入而不斷進行質量設計、質量完善的過程[3,6]。由于受歷史因素等限制，某些中藥制劑品種質量標準檢測項目設置簡單，有些甚至無鑒別和含量測定項目，通過國家藥品評價抽驗工作，大大推動了相關品種質量標準的提升，如 2020 年抽檢的五加參蛤蚧精口服液，執行衛生部藥品標準，質量標準中僅有性狀、pH 值、微生物限度等質控項目，缺少針對性、專屬性檢測項目，無法反映品種真實的質量狀況，探索性研究對其進行了標準提高工作，新增刺五加、人參、肉蓯蓉的薄層鑒別，刺五加和肉蓯蓉的含量測定方法，提高后的標準更能反映產品質量。針對藥品標準限于歷史條件可能存在的問題開展探索性研究，并提出標準提高建議，是國家藥品抽檢充分利用自身優勢開展探索性研究的重點內容。質量標準研究貫穿于藥品的全生命周期，包括臨床試驗前、臨床試驗期間、上市申請和上市后研究階段，是一個不斷推進和完善的過程，而并非藥品批準上市后質量標準就一成不變。藥品上市后，隨著研究和認知的不斷深入，進一步完善質量標準和全過程質量控制體系尤其重要[3]。近日國家藥品監督管理局發布《國家藥監局關于鼓勵企業和社會第三方參與中藥標準制定修訂工作有關事項的公告》（2022 年第 70 號），制定相應的措施進一步鼓勵企業積極主動自主研究并提高藥品質量標準[42]。探索性研究是對質量標準執行過程中存在的問題進行優化、改進的研究過程，能夠為質量標準的進一步提高與完善奠定基礎。應充分借鑒、轉化探索性研究方法和成果，及時更新和提升質量標準，提升其專屬性和整體可控性。《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）》[41]提出根據藥品的特點建立專屬性、針對性的檢查方法建立反映制劑特點的檢查項目，鼓勵指紋圖譜或特征圖譜應用于中藥這種復雜體系的含量測定，從而提高質量標準的整體可控性，鼓勵開展多成分含量測定如一測多評法的應用，探索生物效應檢測方法，以彌補現行質量控制方法的不足。此外鑒于現有分析手段和安全性、有效性評價研究的局限，還應加強整體性質量表征研究，多途徑、多方法控制中藥制劑質量，如結合現代技術的“辨狀論質”[43]、定性定量相結合的質-量雙標法、譜效關系法、基于網絡藥理學及代謝組學的質量標志物法、指紋圖譜、多指標成分定量分析與生物效價相結合等多種模式和手段，多角度多維度控制中藥的質量[44-45]。
中藥制劑成分復雜，生產周期長，影響其質量的因素很多，藥品上市許可持有人應強化主體責任意識，研究建立全過程質量控制體系，重視對藥材源頭的質量控制，重視全過程質量控制及相關研究，加強中藥制劑整體質量表征和多途徑控制研究，以提高中藥制劑質量控制水平。基于中藥特點和囿于目前研究和認識，中藥制劑質量控制研究是一個隨著技術水平的發展、研究的不斷深入而不斷進行質量設計、質量完善的過程。國家藥品抽檢工作在針對中藥特點開展的探索性研究中取得了很多成果，為質量標準提高、藥品監管提供了技術支撐、關鍵線索和切入點，對中藥質量研究和控制有很大的借鑒和參考意義。藥品上市許可持有人應重視對探索性研究成果的借鑒利用，持續提高質量標準控制水平，提高中藥制劑質量。
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