2025-03-20 00:00:00來源：微譜醫藥技術服務瀏覽量：153
根據國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心2025年1月發布的《清潔驗證技術指南》及EMA《guideline setting health based exposure limits use risk identification manufacture different medicinal products shared facilities》（以下簡稱：藥品共線生產指導原則），藥品生產過程中的清潔驗證工作需要依據基于健康的暴露限度（Health-Based Exposure Limits, HBEL）來確定殘留物限度，這是清潔驗證工作中最為關鍵的環節之一。
HBEL不僅關系到清潔驗證的科學性和合理性，還能夠有效降低藥品生產過程中污染與交叉污染的風險。在EMA《關于在生產中實施基于風險的交叉污染預防和藥品共線生產指導原則》問答文件Q10中指出，LD50不應作為確定藥品HBEL的出發點。國內審評同樣對LD50的使用持存疑態度。那么，值得討論的是HBEL應該如何科學合理地建立呢？
圖源丨ISPE:?Case Study: Setting HBELs Throughout the Product Life Cycle.
HBEL相較于傳統方法（如 1/1000 最低日治療劑量、10ppm 方法等）設定的限度，其可接受標準在評估清潔殘留數據時在科學性方面更具優勢。在計算HBEL時，除了考慮活性物質（原料藥、生物藥及中藥）外，還應考慮其它毒性成分，如輔料、清潔劑、殘留溶劑等的殘留。HBEL通常為每日允許暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）或每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure，ADE），代表人在終生暴露時長下的安全限度。
根據國內《清潔驗證技術指南》及EMA/ISPE 《Case Study: Setting HBELs Throughout the Product Life Cycle》，PDE/ADE/OEL的計算公式為：
圖源丨國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心：清潔驗證技術指南.
圖源丨ISPE:?Case Study: Setting HBELs Throughout the Product Life Cycle.
其推導過程包括：
1
危害識別的數據收集
用于危害識別的數據應包括：非臨床藥效學/藥代動力學數據、重復劑量毒性研究、致癌性研究、體外和體內遺傳毒性研究、生殖和發育毒性研究以及人體臨床研究或臨床使用數據，通過嚴格評估后確定其對推導HBEL的影響；
數據的收集應優先系統地選擇國際主流藥品監管機構的公開數據，如EMA、FDA、PMDA及NMPA，當權威機構數據有限時可選擇其它權威的化學品毒性數據庫或查閱相關文獻。
2
識別關鍵效應
包括非臨床毒性研究中出現的最敏感的不良反應及臨床研究中的不良反應。
3
確定評估PoD(s)
在非臨床研究中PoD應對應于NO(A)EL或LO(A)EL；在臨床研究中PoD應對應于最高無效治療劑量或臨床治療劑量。
4
不確定因子
參照ICH Q3C/Q3D系列PDE推導過程中不確定因子的取值，選取合適的不確定因子；對于缺少生殖發育毒性研究數據的情況時，應取額外的調整因子進行評估。
5
最終PDE的選擇
當存在多個關鍵效應并推導得出多個PDE時，基于保守原則通常選取最低的PDE。
在評估具有遺傳毒性的活性物質時，對于沒有明顯閾值的遺傳毒性活性物質，認為任何水平的暴露都有風險。參照ICH M7對致突變性化合物可采用毒理學關注閾值TTC=1.5μg/天或采用線性外推法計算得出量化的十萬分之一的患癌發生率（即終生風險水平）；對于具有足夠證據表明閾值相關機制的遺傳毒性藥物，可以通過使用PDE方法確定無明顯遺傳毒性風險的安全暴露水平。
微譜醫藥實驗室擁有豐富的藥品/化學品毒理評估項目經驗，具備中國和美國毒理學家資質認證的技術團隊。
參考資料：
1.?EMA 2014. Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities.
2.?國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心?2025. 清潔驗證技術指南.
3.?ICH Q3C (R9) 2024. IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS.
4.?ICH Q3D (R2) 2020. GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES.
5.?ICH M7 (R2) 2023. Guideline on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.
6.?EMA/ISPE 《Case Study: Setting HBELs Throughout the Product Life Cycle》
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