點評 | 劉娟（免疫與炎癥全國重點實驗室）/曹雪濤（中國工程院院士）、董晨（中國科學院院士）

呼吸道炎癥性疾病發病率高、危害大，但目前對于其關鍵性免疫發病機制，特別是T細胞在疾病發生發展以及免疫病理損傷中的作用尚不明確，從而阻礙了人們對疾病本質的認識及臨床有效防治。清華大學祁海教授團隊在其新發表的論文“GZMK-expressing CD8⁺ T cells promote recurrent airway inflammatory diseases”中，發現了慢性復發性氣道炎癥（如慢性鼻竇炎伴鼻息肉）中持續存在的新型CD8⁺效應記憶樣T細胞可以通過表達胰蛋白酶Granzyme K（GZMK）激活補體級聯反應，從而加劇炎癥損傷。該研究揭示了T細胞激活補體的新型免疫通路在慢性復發性氣道炎癥中的作用，為理解呼吸道炎癥性疾病慢性化和復發提供了新的視角。 

該工作揭示了CD8⁺ T細胞在慢性復發性氣道炎癥中扮演的新角色，對于認識T細胞介導的慢性炎癥提供了新的視角。雖然T細胞在多種炎癥性疾病中的作用已被廣泛研究，而本文報道了一種新的CD8⁺ T細胞亞群，不表達 Granzyme B 來發揮殺傷作用，而是依賴 GZMK來激活補體推動慢性過敏炎癥。另一方面，論文首次報道了GZMK（一種T細胞表達的胰蛋白酶）激活補體活化，促進慢性氣道炎癥。傳統觀點認為 B 細胞通過分泌抗體激活補體，關于T 細胞激活補體尚不清楚。本文通過一系列實驗證實GZMK能夠裂解多種補體成分（包括C2、C3、C4和C5），從而激活補體級聯反應，加劇炎癥。這一發現不僅揭示了GZMK在炎癥調控中的新功能，也為治療慢性氣道炎癥提供了新的潛在靶點。

該工作對于深化對慢性復發性氣道炎癥發病機制的理解并促進臨床評估和治療方案的發展具有臨床應用價值。作者發現通過遺傳或藥理手段抑制GZMK能夠顯著減輕小鼠哮喘的組織病理改變并恢復肺功能，為GZMK作為治療靶點的有效性提供了直接證據。此外，GZMK水平能夠準確地預測疾病嚴重性和并發癥的發生，其預測效果優于傳統的生物標志物如嗜酸性粒細胞計數和組織IL-5水平，為臨床評估疾病狀態和制定治療方案提供了更精確的指標。

總之，該研究發現了GZMK⁺ CD8⁺T細胞介導慢性復發性氣道炎癥的新功能，解析了慢性氣道炎癥性疾病的新型發病機制，并研發T細胞介導的炎癥性疾病精準診斷及有效治療策略提供了新思路。

這項工作是基礎-臨床合作研究不可多得的經典案例。作者從一個未解決的臨床需求入手，探索慢性鼻竇炎伴鼻息肉復發的機制。這是一類過敏性慢性炎癥疾病，一般認為主要由II型CD4⁺ Th細胞過度激活引起。通過單細胞測序技術，作者對息肉組織里的免疫細胞進行了深入分析。與普遍認知相悖的是，在息肉組織中，淋巴細胞的組成以CD8⁺ T細胞的數量最為突出。他們選取同一病人前后兩次手術切除的息肉組織進行比較，是這項工作成功的一個關鍵。得益于這種比較，他們通過受體庫分析，很快就聚焦到那些反復出現于息肉中的淋巴細胞，而這些淋巴細胞恰恰是CD8⁺ T細胞。通過分析CD8⁺ T細胞轉錄組、表面標志物、組織定位、與疾病嚴重程度的關系，作者發現了表達顆粒酶K（GZMK）的記憶性CD8⁺ T細胞與息肉復發和并發哮喘的緊密關系。更沒有想到的是，GZMK組織含量是預測疾病嚴重程度的最佳生物標志物，甚至比IL-5和嗜酸性粒細胞數量都更優。由此，作者聚焦到了GZMK，做了很全面的底物發掘工作。證明GZMK可以切割、激活C2、C3、C4補體成分，從而揭示CD8⁺ T細胞也可以激活完整的補體級聯反應，無疑是這項工作的一大亮點。這些結果為GZMK給出了一個明確的生理功能，直接提示了為什么GZMK⁺ CD8⁺ T細胞能促進炎癥、息肉進展復發的機制，從而也為這類表達GZMK而不表達GZMB的CD8⁺ T細胞定義了有別于經典殺傷的新功能。前人已經有不少對GZMK⁺ CD8⁺ T細胞的描述性工作，但都沒有證明過這些細胞的功能。在這項工作接下來的哮喘動物模型實驗里，作者驗證了GZMK⁺ CD8 T細胞的促炎功能，證明其在人鼠間進化的保守性；通過基因敲除和GZMK抑制劑證明了GZMK在推動疾病進程中的關鍵作用，從而提示GZMK可能是一個治療過敏性慢性炎癥的全新靶點。通過整個工作，作者構建了一個臨床問題-基礎研究-臨床應用的閉環。雖然還有很多沒有解決的問題，沿著GZMK靶點所指出的新方向，作者有可能把這個“環”真正閉合，為慢性鼻竇炎伴鼻息肉和其它炎癥疾病患者帶來新的治療方法和臨床解決方案。

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