目的：進一步提高化學創新藥溝通交流質量和效率，加大創新藥研發支持力度，強化對申請人的技術指導和服務。方法：結合創新藥不同注冊申請階段藥學相關技術指南和審評實際，就相關溝通交流中藥學部分存在的問題提出建議。結果與結論：針對化學創新藥不同注冊申請階段溝通交流中的常見問題提出解決路徑及關注要點，希望能為藥品注冊申請人提供借鑒，同時提升溝通的質量和效率，更好地服務于藥品創新與發展。
溝通交流是在藥物研發與注冊申請技術審評過程中，申請人與藥審中心審評團隊就現行藥物研發與評價指南不能涵蓋的關鍵技術等問題所進行的溝通交流，是申請人與審評團隊信息互通的重要橋梁，也是促進藥物創新的重要措施之一。早在2008年，國內就建立了溝通交流制度[1-2]。自2015年審評審批制度改革以來，國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）已構建了多渠道、多層次的溝通交流機制，以鼓勵創新藥的研發和申報。2021年，國務院辦公廳發布的《國務院辦公廳關于全面加強藥品監管能力建設的實施意見》（國辦發[2021]16號）指出，優化溝通交流方式和渠道，增加創新藥品醫療器械會議溝通頻次，強化對申請人的技術指導和服務。為適應行業發展需要，2023年10月藥審中心又召開了改進溝通交流服務企業座談會，提出要進一步優化工作程序，細化溝通交流資料要求，指導申請人與審評團隊進行更加高效的溝通。同時，藥審中心圍繞溝通交流已開展了多次行業培訓。申請人應充分發揮主體責任，依法依規、規范嚴謹地開展溝通交流。
2023年度藥品審評報告[3]顯示，近5年溝通交流接收及辦理數量均呈逐年上升趨勢（見圖1）。按辦理量統計，2023年藥審中心辦理溝通交流會議申請5549件，在藥物研發關鍵階段的Ⅱ類會議占比最高，為54.69%，其中新藥臨床試驗申請前（PreIND）申請、新藥上市許可申請前（Pre-NDA）申請占比分別為23.33%、9.66%[3]。《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》第七條規定，首次新藥臨床試驗申請前，申請人原則上應當向藥審中心提出溝通交流會議申請，并在確保受試者安全的基礎上，確定臨床試驗申請資料的完整性、實施臨床試驗的可行性。《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術指南》指出，在Ⅰ期臨床試驗申請時，藥學審評通常重點關注與安全性相關的問題，例如雜質、穩定性、無菌制劑生產條件和除菌/滅菌方法，以及臨床前動物安全性評價試驗與后續人體臨床試驗所用樣品的質量可比性等。對于部分風險情形相對較高的品種，如合成多肽、高分子聚合物、多糖、小分子核酸、生物來源提取物、PEG化小分子等結構或制備工藝相對復雜、采用創新技術的品種，以及其他涉及復雜情況的品種（如藥械組合、特殊治療機理等），提出新藥臨床前溝通交流是有必要的。該階段，由于尚處于早期研發階段，申請人提供的資料較為有限，提出的問題多比較模糊，如現有研究是否滿足新藥臨床申報要求等。建議申請人就想了解的關鍵問題具體提出，并盡量提供相對充分的研究數據以支持審評人員提供合理化建議。該階段申請人一般可無需參照ICH Q11及其問答（Q&A）要求選擇起始物料。但用于制備臨床試驗樣品的原料藥的起始原料的雜質水平不可高于毒理批次原料藥采用的起始原料支持的雜質水平。還應關注起始原料與原料藥制備工藝可能引入的毒性溶劑、試劑等的殘留，并按照相關技術要求對臨床樣品進行控制。對于一些復雜原料藥（如小核酸、多肽、多糖等）使用的起始物料，鑒于原料藥合成工藝過程控制的復雜性，一般需要有更嚴格的控制，以保證原料藥符合既定質量要求。考慮新藥研發的一般規律，現階段可暫不對起始物料和中間體進行完整規范的質量研究，但應提供基本的研究驗證資料，以保證數據的可靠性。建議申報Ⅰ期臨床試驗時（特別是涉及復雜原料藥和制劑、復雜給藥途徑、藥械組合產品時）在擬定的臨床樣品制備地點至少完成1批樣品的制備，并且提供相關的試制信息、檢驗報告。如果擬定的臨床樣品制備地點與申報Ⅰ期臨床試驗注冊批次樣品制備地點不同，注意對生產地址、設備、批量等可能影響產品質量橋接的風險進行評估。目前部分申請人對復雜制劑提交的產品開發和工藝信息極為有限，建議對復雜制劑重要的生產步驟、設備和工藝參數等進行較為詳細的描述，以便于后續累積數據，為后期可能的橋接提供支持。對于無菌制劑，應對無菌生產條件和除菌/滅菌方法等進行較為詳細的描述，并且提供無菌保障措施。某固體口服制劑毒理批樣品原料藥為二鹽酸鹽，臨床批樣品原料藥為游離堿，不同的原料藥形式可能導致理化性質和體內行為的差異，一般需進行體內PK橋接研究以確保臨床試驗的安全性。某吸入溶液劑，為了制備成溶液劑提高主藥溶解度，制劑藥液的pH值設計較低，并且藥液溶劑用量較大。應關注pH較低時可能會引發嗆咳的風險，單次劑量藥液體積過大，會引發受試者順應性和安全性風險。參照《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術指南》相關要求研究并制定臨床試驗樣品質量標準。注意提供關鍵項目（如有關物質、殘留溶劑、金屬催化劑殘留、致突變雜質、溶出度/釋放度、含量等）的具體分析方法，以及必要的方法學驗證信息（至少包括專屬性、靈敏度等）。提供關鍵研究批次[包括用于安全性研究、穩定性研究、臨床研究（如已制備）等批次]的檢驗報告，關注質量橋接時潛在的安全性風險。現階段質量控制的重點是與安全性相關的研究和控制，對于關鍵理化特性、關鍵質量屬性等項目應注意數據的積累。某口服固體制劑原料藥難溶，臨床批樣品原料藥粒度經研磨后，較毒理批未研磨的原料藥樣品粒度明顯降低，可能導致臨床試驗樣品體內暴露量增加，進而導致潛在的安全性風險，需進一步評估，應關注毒理批樣品與臨床樣品原料藥粒度分布、給藥形式等的可橋接性。現階段一般來說雜質研究信息有限，應至少確認雜質分析方法的專屬性和檢出能力。如涉及分析方法變更（如采用不同方法測定毒理批和臨床批），需提供橋接研究資料。臨床研究樣品中的雜質水平不得超出動物安全性試驗研究數據所支持的相應的雜質水平。對于致突變雜質，應參照ICHM7對藥品（包含起始物料制備）中的相關工藝雜質（例如起始物料、中間體、副產物）、降解產物和有毒有害試劑等的潛在致突變性進行初步分析和研究。建議參照ICH M7采用（Q）SAR方法對結構已知的全部雜質進行預測和篩查。對于ICH M7中1類、2類雜質，應結合臨床試驗方案控制其不超過特定的可接受限度或者TTC值。臨床試驗樣品中的致突變雜質水平需符合要求，保證臨床試驗階段受試者的安全。提供潛在致突變雜質研究分析信息、檢測結果或者相關的控制策略。同時，提供致突變雜質檢測的分析方法以及必要的方法學驗證資料，方法學驗證需關注專屬性和靈敏度。對于預期生存期較短的復發難治的晚期癌癥患者，現階段技術評價中主要關注原料藥加雜質的整體有效性和安全性，評價的基本技術要求是臨床試驗起始劑量下的雜質攝入水平具有安全性支持依據。若劑量爬坡試驗中雜質攝入水平明顯高于安全性支持水平，申請人應在人體試驗劑量爬坡中控制用藥劑量下的雜質總量，原則上不超過動物毒性試驗可支持的雜質水平，若超過時應結合早期臨床和/或非臨床安全性數據進行風險評估。對于晚期癌癥適應證，可參照ICH S9執行，但當治療人群轉變為更長生存期的不同人群時，應參考ICH M7來進行雜質控制。參照《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術指南》相關要求開展藥品穩定性試驗并提供相關研究資料。對于臨床試驗中需要進行配伍使用（例如注射劑）或者有特殊使用要求的制劑，一般應提供相關配伍穩定性試驗或者使用中穩定性試驗的初步研究結果，關注配伍過程中新產生雜質的安全性以及注射劑不溶性微粒、溶液澄清度等情況，關注使用中產品光照、氧化等條件下可能產生的新降解雜質。穩定性研究時應關注考察項目的全面性。如部分申請人未對晶型、手性雜質、水分等開展穩定性研究，未關注有關物質增加和含量下降顯示的物料不平衡問題，長期穩定性新增超過界定限的雜質未提供充分的安全性依據，特殊制劑未能結合產品特點考察特殊的關鍵質量屬性，如脂質體的zeta電位、pH值、微觀形態和結構、粒徑等。Ⅰ期臨床試驗申請時，對于國內外制劑中尚未使用過的全新輔料，以及新材料、新結構、新用途的包材，需按照相關要求進行關聯申報或將輔料、包材的研究資料隨制劑一并提交。申請人可首選登記狀態為A的輔料和包材，如選擇登記狀態為I的輔料和包材至少應提供在國內外上市或在研制劑中已有使用的依據，并提供輔料用量的安全性依據，如使用生物來源輔料，應提供潛在外源因子風險控制和病毒去除和/或滅活的研究及驗證資料。對于擬用于兒童適應證的藥品，應對輔料種類和用量在適齡人群的安全性進行評估。申請人是創新藥研發和注冊申報的責任主體，應伴隨臨床試驗的開展，結合藥物自身特點和前期臨床試驗研究階段積累的認知和生產經驗，盡早針對臨床試驗通知書中藥學相關遺留問題，并對照《創新藥（化學藥）Ⅲ期臨床試驗藥學研究信息指南》等技術要求完善相關研究。對于工藝復雜和質控難度大的原料藥（例如多肽、小分子核酸、聚合物產品、含多個手性中心、含發酵工藝或者天然來源等藥物）、復雜制劑（例如微球/微乳/脂質體、膠束、透皮制劑、吸入制劑、混懸型注射劑等）以及復雜藥械組合產品等，建議申請人在關鍵臨床試驗前就藥學研究中的關鍵技術問題與審評團隊進行充分討論。對于擬采用藥品加快上市注冊程序（如附條件批準程序等）的創新藥，關鍵臨床試驗前（如Ⅱ期臨床試驗前）的溝通交流也可按如上要求開展，藥學研究計劃應與臨床試驗研究計劃相統一。此類藥品申報上市需符合上市申請技術要求，不因加快程序而降低藥學研究的技術要求。申請人應參照ICH Q11及其問答（Q&A）合理選擇起始原料，與審評團隊討論起始原料選擇的合理性，提供起始原料選擇的相關支持性研究資料。同一起始原料有多個生產商的，需結合生產商采用的制備工藝制定相應的質控要求，應關注不同生產商的起始原料對原料藥關鍵質量屬性的影響。對于發酵、提取等來源的起始物料，申請人需參照ICHQ11指導原則評估起始原料選擇的合理性，必要時應前延工藝路線，一般應將發酵、提取步驟納入藥品生產質量管理規范管理。對于結構相對簡單（如氨基酸）或具有較長生產歷史、已在多種原料藥的生產工藝中使用、質量屬性已認知充分的發酵制備物料（如6-APA、7-ACA），在保證質量控制滿足要求的前提下，可以參照ICH Q11要求作為起始原料[4]。需注意起始原料的選擇應與料藥雜質譜的研究與控制相關聯，以減少起始原料質量對原料藥的影響。該階段，申請人應考慮起始原料選擇不合理對后續注冊進程的影響。提供起始原料選擇的依據時，應綜合考慮ICH Q11及其問答（Q&A）各項要求，結合起始原料的合成工藝及后續雜質清除轉化研究，提供充分的雜質研究數據和起始原料的質量控制信息，注意雜質研究應有“連貫性”，并且應與分析方法相關聯，分析方法應對雜質有足夠的分離檢出能力。該階段是原料藥合成工藝、制劑處方工藝等的基本確定階段。一般建議關鍵臨床試驗前應盡早確定處方工藝、生產場地、生產批量等。對于復雜制劑、皮膚外用制劑等，建議關鍵臨床試驗樣品的產地、處方工藝及生產批量等與申請上市許可保持一致。對于吸入制劑、藥械組合產品，申請上市許可時宜采用與關鍵臨床試驗相同的給藥裝置。用于關鍵臨床試驗樣品的處方工藝等如發生變更，需參照《創新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）》等相關要求開展藥學變更研究，充分評估處方工藝變更對制劑質量、安全性和可銜接性的影響，必要時考慮開展體內橋接研究。鼓勵參照ICH Q6A擬定原料藥和制劑的質量標準，用于生產注射劑等的原料藥還應關注微生物限度、細菌內毒素。關注臨床試驗期間質量標準的變化情況（包括項目、方法和限度），注意Ⅲ期臨床試驗與Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗質量標準的銜接，質量標準如發生變更，應參照臨床試驗期間藥學變更指南開展變更研究。關鍵臨床試驗期間需繼續積累研究數據，完善質量標準。建議申請人根據研究需要控制原料藥的粒度和粒度分布，采用可靠的檢查方法測定臨床試驗樣品原料藥的粒度和粒度分布，關注粒度差異對體外溶出和體內PK的影響，開展溶出方法區分力研究，累積關鍵臨床批等粒度數據（包括D10、D50、D90）。建議參照ICH Q3D制定制劑中元素雜質評估與控制研究計劃。對于吸入、口服、黏膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無菌制劑，一般應參照相關技術要求對洋蔥伯克霍爾德菌群進行研究，制定相應的控制策略[5]。申請人應根據藥物pH-溶解度曲線以及制劑質量控制的需要，持續完善溶出度或釋放度方法研究，對溶出度或釋放度研究進行匯總和評估，提供方法選擇的合理性依據，制定溶出度或釋放度方法區分力研究方案。制劑輔料種類、用量或生產工藝等發生重大變更的，需重新評估確認溶出度或釋放度方法的可行性。致突變雜質可參照ICH M7開展研究，亞硝胺類雜質（NDSRI）需參照亞硝胺雜質相關技術要求[6-9]進行風險評估和必要的研究，制定合理的控制策略。如需特殊操作以保持晶型批間一致性，應關注相應的過程控制措施及必要的中間產品控制。關注制劑生產及儲存過程中晶型穩定性研究，關注晶型檢測方法的專屬性和靈敏度，必要時將晶型訂入質量標準。需注意原料藥鹽型變化對晶型的可能影響，應加強鹽型的篩選研究。該階段，應注意晶型/鹽型研究的充分性，提供晶型轉化、鹽型篩選的充分數據，盡量避免在關鍵臨床期后再次變更晶型/鹽型或者部分轉晶的情形，一般不建議采用混晶。新藥上市申請前溝通交流是藥品上市許可申請前的重要溝通交流會議，是后續新藥申請順利審評的重要保障。申請人應充分利用前期溝通交流會議解決臨床試驗期間藥學相關問題，并伴隨臨床試驗的進展，不斷累積對產品關鍵質量屬性的認知和生產經驗，結合臨床試驗進程制定合理的藥學研究計劃。該階段為藥品整個臨床開發期間的末尾階段，應符合藥品安全性、有效性和質量可控性的基本原則，關注各階段樣品質量橋接。應完整參照相關技術要求，解決前期遺留的各類藥學問題以確保滿足上市要求，該階段仍然存在一些問題，如雜質譜研究不充分，未能結合合成工藝和過程控制及降解路徑研究完整全面地論述雜質譜。對原料藥及原料藥雜質結構中含仲胺的，應參考國際藥品監管機構（包括WHO等）發布的亞硝胺雜質相關技術要求，對相關亞硝胺雜質進行風險評估，在風險評估和確認的基礎上，需要時及時與藥理毒理審評團隊溝通確定合理的可接受限度，結合NDSRI風險評估結果以及多批次樣品檢測數據（包括穩定性）制定NDSRI合理的控制策略。另外，需注意應嚴格按照前期溝通交流意見開展相關研究，以免影響注冊進程。申請人作為藥物研發和注冊的責任主體，應結合相關技術要求，對擬溝通交流問題進行梳理，提交用于交流的真實、完整的支持性資料，并梳理相應階段重點關注的內容，盡量明確待溝通的具體問題，并且不回避研發中存在的問題，以保證注冊進程有序進行。
