本文系統介紹了我國藥品技術審評機構服務新藥研發與注冊申報的溝通交流程序，并以抗腫瘤新藥為例，結合當前新藥研發出現的新情況和新動向，提出藥品注冊申請人在與藥品技術審評機構進行溝通交流時需要關注的要點，以期幫助其利用好溝通交流程序提高新藥研發效率，進一步助力制藥行業高質量發展。

新藥研發與注冊申報過程中的溝通交流，是指在新藥研發、提交注冊申請與技術審評過程中，申請人與藥品技術審評機構審評團隊之間的溝通交流，內容包括現行藥物研發與評價指南不能涵蓋的關鍵技術等問題、審評過程中所需的溝通交流?1?以及涉及藥品審評流程相關的各方面問題等，提出方可以是申請人或者藥品技術審評機構。高效、合理的溝通交流，在新藥注冊申報資料的準備、提交和技術審評過程中發揮著重要的作用。為貫徹落實《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）、《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（原國家食品藥品監督管理總局公告2015年第230號）中相關要求，原國家食品藥品監督管理總局于2016年發布了《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法（試行）》（2016年第94號）?1?，并分別于2018年和2020年進行了更新完善?????。藥品技術審評機構在不斷加強藥品技術審評咨詢工作的同時，優化技術咨詢程序?1?，豐富溝通交流渠道，逐步建成了包括溝通交流會議系統、一般性技術問題咨詢系統、電話咨詢、郵件咨詢、問詢式溝通交流、主動溝通交流會、專業審評問詢函、發補咨詢和補充資料問詢函???等在內的多渠道、多層次的溝通交流模式?2?，覆蓋了藥物研發與技術審評的各階段。此外，藥品技術審評機構及時發布技術審評相關的指導原則和共性問題，提高了藥物研發與審評技術咨詢服務的質量和效率，逐步形成“規范指導在前、溝通交流在中、審評決策在后”的審評管理模式?2?。在提高溝通交流效率、提升藥品注冊申報質量方面發揮了重要作用。

得益于近年來科學技術的飛速發展，抗腫瘤藥物的研發與應用有了巨大進展。在抗腫瘤新藥研發與注冊過程中，申請人與藥品技術審評機構的雙向溝通交流是極其重要的環節，在促進新藥研發、加速上市過程中發揮著重要的作用。

下面從提出時間、提出方、法規要求、適用范圍、提交要求、反饋形式、反饋時限等幾個方面介紹各種溝通交流途徑。

2.1 提交申報資料之前的溝通交流途徑

為服務申請人和提高新藥研發效率，藥品技術審評機構在網站設立了指導原則專欄與共性問題專欄。其中，指導原則專欄收錄了各藥品注冊分類關于藥學、臨床、非臨床、臨床藥理、生物統計等專業在各研發階段適用的指導原則。共性問題專欄收錄了受理共性問題、化學仿制藥共性問題和常見一般性技術問題。可供申請人在提出溝通交流申請或咨詢問題之前及時查閱。如經查閱后仍有需溝通的問題，可根據具體情形在如下幾種方式中進行選擇。

2.1.1 溝通交流會議系統 ?1????

溝通交流會議系統是指申請人可通過“申請人之窗”的“溝通交流會議子系統”提交的溝通交流途徑，通過該途徑咨詢的內容一般是現行藥物研發與評價指南不能涵蓋的關鍵技術問題，或對藥物的研發有關鍵影響的重大技術問題等?1?，形成的共識可作為研發和評價的重要參考。對于擬申請附條件批準和／或優先審評審批程序的???、擬申請Ⅰ類會議的兒童用藥???、申請適用加快創新藥上市許可申請審評工作規范的?1??、擬使用真實世界證據支持藥品注冊?11?等情形，需按相關法規或指導原則要求在合適的階段提交溝通交流會議申請，并根據《藥物研發與技術審評溝通交流會議申請資料參考》?3?等指導原則??????12?1??提供充分的會議資料；其他情形，申請人可根據《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》結合自身需求酌情提交。溝通交流會議申請的反饋形式有視頻會議、面對面會議、電話會議或書面回復，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ類會議的反饋時限分別為申請后30，60和75個工作日。根據2023年度藥品審評報告數據統計?2??，新藥臨床試驗申請前或關鍵臨床試驗啟動前、上市申請前等階段的溝通交流數量超過總數的一半。

2.1.2　一般性技術問題咨詢系統　

申請人需要對一般性技術問題進行核實或咨詢時，可以通過“申請人之窗”一般性技術問題咨詢平臺提交咨詢問題。一般性技術問題的咨詢，不對藥物研發與技術審評過程中關鍵性技術問題、重大決策性問題進行討論。咨詢問題包括與中心職能相關的一般技術問題及相關管理問題，提問時需準確提供相關具體信息［如品名、注冊分類、適應證、受理號或登記號、溝通交流號等（如有）］，涉及保密的問題不屬于一般性技術問題。反饋形式一般為書面反饋或電話反饋，時限一般為15個工作日?21?。

2.1.3　咨詢電話和郵箱　

對于申請人因故不便通過“申請人之窗”使用上述2種溝通方式時，可通過咨詢電話和郵箱的救濟途徑進行咨詢。咨詢電話號碼公布于藥品技術審評機構官網，路徑為：辦事服務＞機構與辦事規則＞關于審評＞項目管理人員公示信息＞三、電話咨詢、審評業務聯系郵箱。對于涉及具體審評項目、溝通交流任務的，也可與對應的項目管理人直接聯系，聯系號碼與郵箱同樣公布于上述網頁中。該交流方式不建議溝通涉及保密及與技術相關的信息，對于簡單的流程問題可直接答復，如反饋內容中涉及具體品種的保密或技術相關信息，一般仍通過申請人之窗交流和反饋。

2.1.4　現場咨詢

現場咨詢的聯系方式公布于國家藥品監督管理局政務服務門戶網站的行政受理服務大廳聯系方式中。反饋方式參見上述“咨詢電話和郵箱”部分。

2.2　提交申報資料期間的溝通交流

申請人按要求準備好申報資料電子光盤后，遞交至藥品技術審評機構，需通過標準驗證和形式審查，如通過標準驗證且經形式審查未發現明顯缺陷，可獲得受理。

2.2.1　關于申報資料光盤驗證的溝通　

為確保申報資料電子光盤順利接收和通過標準驗證，申請人可在申請人之窗查詢驗證報告。如無法通過標準驗證，藥品技術審評機構將通過申報資料中的聯系方式告知申請人重新整理并提交?22?2??。

2.2.2　關于申報資料形式審查的溝通　

對于經形式審查發現有明顯缺陷的申報資料，藥品技術審評機構及時通過申報資料中的聯系方式與申請人溝通，并發出補正通知書?2??2??。

2.3　審評期間的溝通交流途徑

審評期間的溝通交流目的與提交申請之前的溝通交流目的不同，此階段溝通交流的主要目的為解決技術審評中需要溝通的問題，一般由藥品技術審評機構根據需要選擇相應的方式提出?1?。

2.3.1　問詢式溝通交流　

在技術審評期間，審評團隊根據審評需要可能發起問詢式溝通交流，形式為通過“申請人之窗”的“問詢式溝通交流”欄目提出問題。申請人快速、準確地反饋可以幫助審評團隊更好地審閱申報資料?3??。溝通過程中審評任務正常計時。

2.3.2　主動溝通交流會　

主動溝通交流會是在技術審評期間，由審評團隊就申報資料相關問題提出召開的溝通交流會議。會議的組織和召開流程可參考申請人提出的溝通交流會議中通過召開會議反饋的情形?1?。

2.3.3　專業審評問詢函???　

專業審評問詢函是在技術審評期間，審評團隊在進行充分審評的基礎上，對申報資料有疑義或認為內容存在問題，經審評部門負責人審核后，通過藥品技術審評機構網站向申請人發出“專業審評問詢函”，告知申請人存在問題的具體內容、依據和要求等。申請人應在“專業審評問詢函”發出5個工作日內進行解釋說明或書面回復。對于需要書面回復的，申請人應在5個工作日內進行電子提交，同時在時限內寄出與電子版一致的紙質版資料（資料形式參照相關要求?22?），通過藥品技術審評機構網站下載打印“專業審評問詢函”作為接收補充資料及納入檔案的依據。

2.3.4　補充資料問詢函???

藥品技術審評機構收到全部補充資料后，審評部門對補充資料有疑義或認為內容存在問題的，原則上不再發補。各專業主審起草“補充資料問詢函”，對未達到發補通知要求或未完全響應發補通知內容的說明理由和依據，并經審評部門負責人審核，通過藥品技術審評機構網站發出。如仍需補充新的技術資料的，則建議申請人主動撤回申請事項并說明理由。發出“補充資料問詢函”期間審評時限不暫停。申請人在“補充資料問詢函”發出5個工作日內對補充資料進行解釋說明或主動撤回申請事項。如申請人未答復“補充資料問詢函”或不同意撤審時，藥品技術審評機構將基于已有申報資料視情況作出不予批準審評的結論并進行公示。

2.3.5　質量標準、生產工藝信息表、說明書和包裝標簽核定?3??　

在新藥上市申請的專業審評過程中，藥品技術審評機構通過“申請人之窗”上傳需核定的文件，同時中止審評計時。申請人應于15日內核對全部文件并上傳至“申請人之窗”。藥品技術審評機構自申請人上傳全部文件后15日內對文件進行審核，ｄ16恢復計時（如提前完成審核也可提前恢復）。如需再次與申請人進行核對的，申請人應在2ｄ內完成并上傳文件。在綜合審評過程中，如需再次核對上述文件，申請人核對與藥品技術審評機構審核上述文件的時限分別是7和5ｄ。

2.3.6　其他　

在審評期間如遇突發情況或確有必要，也可借助“2.1”項提交申報資料之前的溝通交流途徑中介紹的途徑進行溝通，服務于審評期間的雙向溝通交流。

2.4 收到補充資料通知后的溝通交流途徑

2.4.1　發補咨詢???　

申請人收到補充資料通知后，如對補充資料要求有疑問，可在接到書面補充資料通知的10個工作日內通過藥品技術審評機構網站按“發補咨詢”提出一般性技術問題咨詢申請，由適應證團隊在15個工作日內以書面或會議方式完成答復。

2.4.2　其他　

申請人如不慎錯過接到書面補充資料通知后10個工作日提出“發補咨詢”的機會，對補充資料通知仍有疑問的，也可通過上述其他溝通交流途徑進行溝通交流。考慮到補充資料的時限要求，提示申請人通過“申請人之窗”密切關注審評狀態，避免錯過補充資料通知。

2.5 審評結束后結論為不予通過時的異議溝通途徑????

藥品技術審評機構在完成申報品種的綜合審評后，如審評結論為不予通過，將按流程通過申請人之窗定向推送《不予通過的審評結論告知書》。申請人如對審評結論有異議，可在收到告知書之日起15ｄ內通過藥品技術審評機構網站提出異議意見，異議意見應當列明理由和依據。藥品技術審評機構收到申請人的異議意見后，應當在15ｄ內結合異議意見按要求組織進行綜合評估，并根據評估結果進行后續的流程。

2.6 溝通交流形式的匯總介紹

現對以上溝通交流的形式進行匯總見表1。

抗腫瘤藥物新藥研發過程中面臨的變數與困難較多，申請人在研發和注冊過程中對溝通交流的需求也較多。下面簡單介紹在溝通交流時需關注的問題。

3.1 提交申報資料前的溝通交流

申請人作為藥物研發和注冊申報的主體，在新藥開發過程中可參照相關指導原則和共性問題進行科學研發，充分利用好藥品技術審評機構的溝通交流資源。特別是在研發的關鍵節點就已公布的技術指南或技術標準尚未涵蓋的問題以及關鍵性臨床試驗設計等進行溝通。可為新藥在進入關鍵臨床試驗前?1??和上市申請前?1??的關鍵階段聚焦關鍵問題并提供決策依據，以充分發揮溝通交流的積極作用。需避免簡單問題重復溝通或關鍵問題簡單溝通等。在具體工作中，如發現指導原則因實踐發生變化而有部分內容不適用的情況，應考慮提出溝通交流。通常，應以我國已公告實施的ＩＣＨ指導原則和新實施的技術指導原則為準。申請人在充分研讀通用指導原則的基礎上，還需重視與抗腫瘤藥物研發相關的指導原則?13?1??，以及聚焦擬溝通的內容，以提高溝通交流的效率。近年來，我國藥品監管部門在進一步提高審評審批效率的同時，根據抗腫瘤藥物研發的新趨勢、新挑戰及時發布了多項指導原則，有力地服務了行業的高質量發展。例如：在抗腫瘤藥物聯合用藥合理性研發方面，藥理毒理專業方面可參照ＩＣＨＳ9，臨床專業方面可參考《抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則》?31?等。

3.1.1　溝通交流會議申請　

涉及關鍵技術、決策等的問題，可通過溝通交流會議申請進行溝通，根據《藥物研發與技術審評溝通交流會議申請資料參考》及相關指導原則??????12?1??提交參考資料和擬溝通問題。在提交溝通交流會議申請的必要性方面，一般有如下幾種情形：依據法規應當溝通交流、原則上應當溝通交流和鼓勵申請人提交溝通交流會議申請等。關注依據法規應當溝通交流的情形，目前主要有：根據《藥品注冊管理辦法》第六十四條，申請附條件批準和／或適用優先審評審批程序的；根據《兒童用藥溝通交流中Ⅰ類會議申請及管理工作細則（試行）》中擬申請兒童用藥的；根據《藥審中心加快創新藥上市許可申請審評工作規范（試行）》中擬申請加快程序的；符合《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》中所述情形的等。對于如首次新藥臨床試驗申請前、預防用和治療用生物制品上市許可申請前等申請人原則上應當與藥品技術審評機構進行溝通交流的情形，鼓勵申請人提交溝通交流會議申請。對于擬申請單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥，在進入關鍵臨床試驗前和提交上市注冊申請前，鼓勵申請人就各相關專業與藥品技術審評機構溝通。申請人應參照相關指導原則準備會議資料和擬溝通問題?13?1??。在填寫溝通交流會議申請頁面時，創新藥在研發期間往往使用代號或自擬名稱，為保證藥品全生命周期中管理的連貫性，在提供溝通交流的相關信息時，品種名稱應包含以往使用過的名稱和／或代號，在提交溝通交流申請時，應完善填寫“關聯溝通交流”等項目，關聯同一品種的多次溝通交流申請；對于涉及聯合用藥的溝通交流申請，在“關聯溝通交流”項中增加填入聯合用藥的相關溝通交流編號。根據是否已納入突破性治療藥物程序、鼓勵創新程序等情況準確標記、填寫對應選項。對于非首次提交溝通交流的品種，申請人如與原注冊申請人不一致，需在提交頁面中體現本品與此次溝通交流會議申請人關系及是否獲得申請人指定等信息。關于擬溝通交流專業，在關鍵階段的溝通交流會議申請不限于臨床專業，應同樣重視其他相關專業，如藥學，如因研發早期未及時溝通而導致后期需進行工藝前延等工作，將影響整體的研發和注冊進度。在填寫溝通交流會議申請頁面時選擇準確的“擬溝通交流的專業”，避免因遺漏、錯選而影響溝通交流的效率。擬溝通交流的問題應按學科進行分類，與“擬討論問題清單”相匹配。例如：擬在研發中使用模型引導的藥物開發（ＭＩＤＤ），如擬咨詢與之相關的問題，需對應勾選臨床藥理專業。常見錯誤示例：藥動學（Pharmacokinetics, PK）試驗設計、生物等效性（Bioequivalency,BE）豁免等問題漏選臨床藥理專業；樣本量計算、關鍵研究設計等問題漏選統計專業；起始劑量問題漏選藥理毒理專業；申請加快程序、2類改良型新藥立題合理性、規格合理性等問題漏選臨床專業等。如擬申請優先審評，一般應在溝通交流中獲得認可后再提交優先審評申請，如涉及優先審評品種需在審評期間滾動提交資料的情形，也應提前在溝通交流中就相關資料的內容和預期提交時間進行溝通并達成一致???。提交溝通交流會議申請前，申請人應盡量明確所研究抗腫瘤藥物的作用機制、立題依據、整體研發策略以及需要通過研究回答的問題，從科學、監管、倫理和可操作性方面進行評估。近年來抗腫瘤藥物的發展突飛猛進，新藥種類繁多，一般作用機制越清晰的品種研發成功的可能性越大，對于本身作用機制不明確的品種，因未知因素較多，即使提交溝通交流，一般較難獲得滿意結果。申請人應充分發揮申報主體的責任，尤其對于創新藥應明確定位，根據學科發展及時調整項目的選擇、立題，在研究中不能僅滿足最低要求，而應盡量選擇更先進、前沿的方法，采用更嚴格的標準，應以更好地滿足臨床需求為目標；應充分尊重已有的相關指導原則，盡可能完善、豐富研究，提倡扎實嚴謹的研究作風，在獲得足夠的證據后再溝通交流進入下一階段研究的相關問題。在抗腫瘤藥物創新發展的同時，應確保穩健推進研究，避免盲目激進。溝通交流中常見的此類問題有：在單藥的劑量遞增研究尚未完成、尚未獲得較充分的單藥安全性信息階段，就提出聯合用藥的計劃和方案；后線治療的樣本量不足、尚未獲得后線治療穩健數據支持的階段就提出向前線推進的臨床試驗方案……此類情形往往因暫時無法評估而導致無效溝通。隨著抗腫瘤藥物日新月異的發展，在臨床實踐中對新藥療效的要求也與日俱增。應尊重臨床實踐，一般建議，與當前的臨床實踐相比，在獲得末例患者隨訪達到具有實際意義的獲益時間的安全性、有效性數據后，再與藥品技術審評機構進行新藥申請前（Ｐｒｅ?ＮＤＡ）溝通交流。對于同時研發伴隨診斷試劑的品種，在藥物研發關鍵階段的溝通交流和藥品審評過程中可及時將伴隨診斷研發及審批進度告知藥品技術審評機構。在溝通交流結束后應重視對改善意見的實施，避免因無視或忽略溝通交流意見而導致未及時改進、錯過了產品研發的時機。抗腫瘤藥物在臨床試驗期間可能面臨較多的探索性研究和／或變更，對于經申辦者評估認為不影響受試者安全的，根據《藥品注冊管理辦法》可直接實施；可能增加受試者安全性風險的，應當提出補充申請。溝通交流不可代替補充申請。對于選擇、決策類的問題，屬于申請人的自行決定，申請人應根據品種情況結合學科發展作出決定，藥品技術審評機構不能代替申請人進行選擇、決策；研發期間的溝通交流不是提前審評，待申請人完成研究和提交注冊申請后，經技術審評方能得出審評結論。

3.1.2　一般性技術問題咨詢　

對于一般性技術問題，在提交時應提供充分、準確的相關信息，如產品名稱和／或代號、受理號／備案號、溝通交流編號等，避免無效提問，如涉及聯合用藥也應提供相關信息。

3.1.3　電話、郵件等咨詢方式　

考慮到注冊申請一般涉及申請人商業機密，電話、郵件咨詢聯系均無法核實對方身份，因此在電話、郵件溝通中一般避免涉及技術相關內容。

3.2 提交申報資料期間、審評期間的溝通交流

除了研發期間的各種問題，在注冊申報過程中也應關注流程進展和狀態，及時反饋相關內容，確保審評流程的順利進行。

3.2.1　提交資料階段　

申請人可通過提前查閱“辦事服務＞行政受理服務專欄”了解關于資料相關要求及受理相關事宜。在提交申報資料、補充資料時，及時查看郵寄狀態和資料接收情況，確認資料是否被順利接收。為進一步提高藥品注冊申請電子申報資料制作的質量與效率，規范電子申報資料的管理，藥品技術審評機構發布了《申報資料電子光盤技術要求》，申請人應使用最新版電子申報資料制作軟件，完成驗證標準校驗后，再遞交申報資料，藥品技術審評機構收到的電子申報資料光盤如無法通過標準驗證，將電話告知申請人重新整理并提交，申請人可在申請人之窗查詢驗證報告。

3.2.2　審評期間的溝通交流　

資料獲得受理后，申請人應及時通過“電子資料提交”上傳相關電子資料。在審評期間如收到“問詢式溝通交流”應盡快反饋。在核對生產工藝、質量標準、說明書或包裝標簽的階段，申請人應按時限及時反饋各專業所需資料，按時完成核對工作。對于申請了優先審評程序的申請，在獲得受理后及時在優先審評系統中按規格對應填上受理號。對于計劃在審評期間滾動遞交資料的優先審評申請，根據前期溝通交流的時間安排，在準備好滾動遞交資料后可與相關的項目管理人員聯系，按流程進行資料接收。

如在審評結束后收到“不予通過的審評結論告知書”，申請人如有異議應在規定時限內通過申請人之窗提交，藥品技術審評機構在收到異議意見后按流程處理；申請人如擬撤回，可通過提交正式公文申請撤回，藥品技術審評機構在按流程處理公文后，如公文處理意見為同意撤回，則進行撤回操作并發放藥品注冊申請終止通知書；如無異議也不申請撤回，可等待發放不予批準通知書????。

近年來，我國醫藥產業發展進入新階段，抗腫瘤創新藥物爆發式增長。隨著藥品審評審批制度改革持續深化，為了進一步提升科學監管能力，藥品技術審評機構不斷優化工作程序和拓寬服務路徑，建立了多渠道、多層次的溝通交流體系，覆蓋了從藥物研發到注冊申報的全流程。在提交申請前，申請人可根據需要在合適的時機選擇適宜的溝通交流渠道，尤其是在藥物研發的關鍵階段，必要和及時的溝通交流可幫助申請人提供更多基于監管考慮的建議、解決更多個性問題、更加科學高效地促進以注冊為目的的研究；在審評期間，多種靈活的溝通交流渠道可以及時傳遞疑問和答復，幫助藥品技術審評機構更好地審閱資料、了解品種研發情況和進度、提高審評效率；在收到補充資料通知后，及時的溝通可幫助申請人更好地理解補充資料要求，幫助申請人準確、完整地補充資料、提高資料質量；在完成綜合技術審評后，如申請人收到不予通過的審評意見，可通過相應渠道在規定時間內提交異議，并列明理由和依據，與藥品技術審評機構進一步溝通交流，異議處理程序充分尊重和保障了申請人的權利。在此基礎上，為進一步鼓勵創新、更好地滿足臨床用藥需求，結合抗疫應急審評過程中“早期介入、研審聯動、滾動提交”等寶貴經驗，藥品技術審評機構制定和頒布了相關規范以進一步鼓勵兒童專用創新藥、用于治療罕見病的創新藥以及納入突破性治療藥物程序的創新藥。按流程申請、確認后，符合要求的品種，在各研發階段申請溝通交流會議時均可提交Ⅰ類會議，提高了溝通交流的效率。同時，藥品技術審評機構積極發布相關指導原則、開展面向申請人的座談、宣講，不斷收集、聽取申請人對于溝通交流的意見和建議，以期更好地促進溝通交流體系的發展??1????。

本文通過總結溝通交流的形式和溝通交流開展前、開展中和開展后的注意事項，為藥品注冊申請人提供參考和建議，以提高申請人和藥品技術審評機構的溝通效率。