導讀：李天泉科普作品。

平常，我們都習慣了用原研藥、仿制藥來對藥物進行劃分，但近年來“生物類似藥”熱了起來，相關報道層出不窮，2020年新的《藥品注冊管理辦法》專門將“生物類似藥”分為一類。為何叫“生物類似藥”，而不叫“生物仿制藥”呢？所有的仿原研的生物藥都叫生物類似藥嗎？生物藥類似藥的發展趨勢如何？筆者帶您走進生物類似藥的世界。

生物類似藥是一個相對較新的名詞，是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。

歐盟在2005年發布《生物類似藥指南》，并于次年4月批準首款生物類似藥，諾華開發的生長激素（somatropin，商品名Omnitrope）參考對象是IpsenPharma公司的生長激素（商品名NutropinAq）。

而一向引領風騷的美國卻直到2010年才推出《生物藥價格競爭及創新法案》，之后又過了五年，FDA才批準了首款生物類似藥Zarxio（諾華山德士開發的非格司亭生物類似藥）。

中國藥監局則等到FDA批準第一個類似藥的半年后，也就是2015年12月才出臺《生物類似藥研發與評價技術指導原則》；在2019年2月批準首個生物類似藥（復宏漢霖公司的利妥昔單抗注射液）；在2020年的《藥品注冊管理辦法》才確認生物類似藥的分類。

為何不用仿制藥，要造出一個新名詞“類似藥”呢？而且這個新名詞所帶的研發注冊要求也完全與仿制藥不同呢？這就要談到生物藥與化學藥的區別：化藥通常又稱小分子藥物（大分子占比很小），化學結構式簡單，只要是化學結構式一致，一般情況下我們就認為活性成份相同。而生物藥通常又稱為大分子藥物，分子量通常大于5000，由若干個氨基酸序列組成，如果要求“仿制”得完全一樣，不僅氨基酸序列這個一級結構相同，還要求高級結構（二級/三級/四級）相同，甚至糖基化也相同。好比去仿制一根繩子所挽成的疙瘩，不僅要求繩子上每根纖維一樣，而且疙瘩的立體結構也要完全一樣，這簡直就是一個不可完成的任務。不信，看下圖這個單抗生物藥，您能造出絲毫不差的仿制品嗎？

所以，為了保持嚴謹，沒有用“仿制藥”，而使用“生物類似藥”的概念。不僅生物藥如此，考慮到中藥的成份復雜性，在2020年的藥品注冊法規中也放棄了“中藥仿制藥”的概念，而是用“同名同方藥”來代替。

那是不是所有仿已上市的生物藥都是生物類似藥呢？非也，藥品注冊分類中對應“生物類似藥”（3.3類）還專門設了一個類別：“其他生物制品”（3.4類），也就是說有部分生物藥不按生物類似藥的技術要求申報和監管，甚至像免疫球蛋白、人血白蛋白還可以免臨床試驗。

美國FDA指出：生物類似藥與參照藥高度相似，活性成分有細微差別，但在產品的安全性、純度和有效性方面沒有臨床意義的差別。

另外，“類似藥”與“仿制藥”的區別可謂一字值千金，仿制藥可以做到和原研藥相同，因此，只需做生物等效性（BE）試驗，花幾百萬元就可以證明二者的等效性。但類似藥，不論怎么做都只能做到類似或者一致，而不是相同，而且生物藥的質量與生產工藝息息相關，要想證明與原研藥的一致性，就不是這么簡單了。除了藥學研究外，還需要免疫原性研究、有可能需要毒性研究，而對于臨床試驗，則不僅需要做藥代動力學/藥效動力學（PK/PD）試驗，還需要在患者身上開展臨床試驗，通過大臨床試驗判斷類似藥在安全性和有效性與原研藥有無差別，輕微的差別是必然的，只要沒有臨床意義的差別就行。

法規對生物類似藥注冊要求高，有其科學性與邏輯必然性，可是藥廠為啥愿意投入上億的經費去研發一個生物類似藥呢，這筆錢做10個化學仿制藥綽綽有余，在中國差不多可以做一個創新藥了。藥企領導人可都是聰明人，這筆帳要從銷售市場上來算。

2019全球暢銷藥排行榜TOP10中就有8個是生物藥，主要是單克隆抗體，簡稱單抗，排名第一的阿達木單抗（修美樂）已經蟬聯榜首8年了，年銷售額達1320億人民幣，這個銷售金額相當于中國前三大藥廠的藥品銷售總額了。

2019全球暢銷藥排行榜TOP10

數據來源：藥智全球暢銷藥品數據庫

榜單上的這些單抗品種正是目前生物類似藥的香餑餑，讓我們以阿達木單抗和利妥昔單抗為例，來感受一下中國生物類似藥的研發熱情：全球暢銷藥冠軍阿達木單抗注射液，中國已經批了四個廠家，還有更多的廠家走在申報的道路上。

阿達木單抗生物類似藥申報情況

數據來源：藥智數據

利妥昔單抗生物類似藥申報情況

數據來源：藥智數據

有人說，再好的賽道到了中國也會變得擁擠，生物類似藥也是如此，目前中國布局生物類似藥的企業近200家，在研的生物類似藥多達400個，涉及50余款原研藥物，所以未來的生物類似藥的競爭將非常激烈。那生物藥的價格是否也會像仿制藥一樣降為地板價呢？

生物類似藥的定價邏輯和仿制藥不同，仿制藥競爭是相同產品之間的制造邊際成本競爭，藥物價格反映邊際成本，通俗講就是打價格戰，純價格競爭；而生物類似物則由于研發成本高、邊際制造成本高，專利界限模糊，另外仿制藥是沒有商品名的，只有通用名，而生物類似藥則國家藥監局會授予商品名，從而在多個層面形成競爭壁壘，在一定程度保證了生物類似藥的高價格，如齊魯的貝伐珠單抗1266元/瓶（原研1998元）、復宏漢霖的阿達木單抗1398元/支（原研2418元）。

所以產業界、投資者對生物類似藥都充滿了期待，據相關預測中國的生物類似藥的市場將會迅猛增長，見下圖：

來源：弗若斯特沙利文報告

話雖如此，但是在中國政策導向特別明顯，國家醫保局已放出風來，生物類似藥也會納入全國帶量采購，一旦進入集采，競爭廠家過多，生物類似藥的高定價邏輯是否還可行就不好說了。希望相關部門在制定集采政策時，充分考慮生物類似藥的特點，讓這個新事物在中國走地更穩健，甚至走在世界的前列。

來源：藥智網

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