“兩法”實施一周年

　　兩法的頒布實施，搭建了全新的藥品監管法律框架，是我國藥品監管領域新的里程碑。

　　法律的生命力在于實施。兩法自2019年12月1日正式實施以來，各項制度全面推進，特別是上市許可持有人制度作為基本制度、核心制度，是貫穿兩法的一條主線，在鼓勵創新和優化資源配置、強化持有人主體責任方面作用逐步顯現。如何進一步釋放制度的紅利，解決實施過程中的新問題和新挑戰，暢通監管路徑，是“十四五”期間應當研究和關注的問題，本文對此有一些初步的思考。

 焦點一 藥品上市許可持有人的類型與資質

　　什么類型的單位可以成為持有人？這是業內普遍關注的問題之一。

　　《藥品管理法》規定，“藥品上市許可持有人是指取得藥品注冊證書的企業或者藥品研制機構等”。在該條款中，除限定企業或者藥品研發機構外，“等”字涵蓋的范圍比較廣泛。《藥品管理法》還規定，對申請注冊的藥品，國務院藥品監督管理部門應當組織技術審評，并對申請人進行三大能力審查，即對質量管理、風險防控和責任賠償等能力進行審查，符合條件的，頒發藥品注冊證書。據此，藥法對什么類型單位能成為上市許可持有人類型并無嚴格限制，而是用“能力”審查作為上市許可持有人的必要條件。

　　各省對申請人的“能力”審查標準尚需統一。實際執行中，要求在提交上市申請前，申請人必須申請并獲得《藥品生產許可證》。《藥品生產監督管理辦法》規定，委托他人生產制劑的藥品上市許可持有人，應當到所在地省、自治區、直轄市藥監管理部門申請辦理藥品生產許可證（B證）。但是，《藥品生產監督管理辦法》中第六條對申請藥品生產許可證條件的要求中，是對人員、機構和管理制度的要求。由省局核發《藥品生產許可證》是否等同于三大能力審查，各省要求不盡相同，未來建議予以進一步明確并統一要求。從另一個角度說，境內持有人和境外持有人應當采用相同的條件，對境外持有人如何進行能力審查，或者說用什么程序和條件來判斷持有人的能力，也需繼續探討。

　　明確境外持有人指定的境內企業法人的經營者性質。目前，《藥品生產監督管理辦法》對非生產企業類型的藥品上市許可持有人核發B證，對境外持有人并不適用，因為境外持有人不能落入任何一個省局的管轄范圍。那么，境外持有人的代理人是否需要經營資質呢？

　　《藥品管理法》規定，“藥品上市許可持有人為境外企業的，應當由其指定的在中國境內的企業法人履行藥品上市許可持有人義務，與藥品上市許可持有人承擔連帶責任”。藥法的初衷旨在要求境外持有人指定的境內企業法人代為承擔法律責任，避免境外持有人違法時因為在境外而逃避法律制裁。

　　當前，對境外持有人指定的境內企業法人是否應當具備經營資質（藥品經營許可證）尚未作出明確規定。境外持有人，實際上就是以往的進口藥品注冊證持證商。以往，進口藥品是由境內具有藥品經營資質的代理商銷售藥品，從兩法的規定看，并非要求藥品上市許可持有人全部義務自行承擔，持有人可以委托生產、委托經營、委托部分研發活動、委托部分藥物警戒活動等等。境外持有人的代理人，實際上也應當被允許采取委托方式承擔義務，但并不能因此逃避應當承擔的法律責任。境外持有人在境內指定的企業法人實質為經營者，并非生產者，境外持有人指定的境內企業法人本質上是責任代理人，如果其直接銷售藥品，從理論上分析，應當取得《藥品經營許可證》，這個問題未來建議予以明確。

　　以上兩個方面，對疫苗上市許可持有人也同樣適用。

 焦點二 關于藥品上市許可持有人的變更

　　藥品上市許可持有人允許變更，但不能跨境變更。NMPA于1月中旬發布的《藥品上市后變更管理辦法》（試行）（下稱《變更辦法》）中，明確了以下兩點：第一，境內持有人之間允許變更，辦法中表述為“轉讓藥品”，境外持有人之間允許變更，但無法跨境變更持有人，即不允許跨境轉讓藥品，即轉讓藥品批準證明文件。第二，已在境內上市的境外生產藥品轉移至境內生產的，境內申請人提交完整注冊申報資料的，可以申請成為參比制劑。

　　開辟原料藥轉讓或原料藥登記人變更的路徑。由于原料藥實行關聯審評制度，《變更辦法》未直接規定原料藥轉讓問題，通常的理解是原料藥沒有實行持有人制度。然而，持有人（Holder）只是某種證書、許可等的持有者的通用稱謂，并非藥品專屬，在國外，DMF holder也可以叫DMF持有人。到目前為止，原料藥是否允許轉讓登記號（或者批準證明文件）需要進一步明確的路徑。由于環境保護壓力、資源配置需要等，原料藥或者原料藥廠整廠出售轉讓的情況時有發生，如果不允許通過轉讓方式，則意味著受讓方要重新提交原料藥登記申請，獲得新的登記號，審評時限可能比補充申請時間更長。

 焦點三  關于委托生產與生產地址變更

　　初步明確生產場地變更的監管思路。新的《藥品生產監督管理辦法》自2020年7月1日起正式實施，取消了委托生產單獨審批，調整了生產許可證制度。委托生產不再實行單獨審批，按照生產地址變更程序辦理，屬于藥品生產許可證許可事項的變更。上述《變更辦法》簡化了非生物制品的生產場地變更程序，由省局負責現場檢查和審批《藥品生產許可證》中的地址變更，而生物制品變更生產場地則在變更《藥品生產許可證》后，屬于重大變更的報藥審中心批準后實施。

　　探索允許部分委托生產模式。目前，相關法律法規文件中對部分委托生產無非常細致的規定和要求。隨著社會化生產和專業化分工的發展，藥品生產過程分散場地有利于生產成本降低，尤其適合國際化的生產組織。

　　分散場地模式一般是指加工、包裝、檢驗場地等可以分開，場地變更管理也相對靈活。新冠疫情期間，國際上某些制藥公司迅速組織新冠疫苗生產能力的主要方式就是委托生產、合作生產和授權生產。例如美國聯邦法規（CFR）規定生物制品許可申請（BLA）的申請人若不進行生物制品的完整生產過程，可以與一個或多個生物制品生產商一起合作生產或者分段生產，也可以委托生產。為進一步釋放上市許可持有人制度的紅利，優化資源配置，業內對部分委托生產、分段生產和合作生產等模式的期待和呼聲漸高，未來在合適的時候，建議繼續完善相關研究和探索實施。

　　是否應當允許企業接受不同企業的同品種委托生產。企業自行生產某種藥品，同時接受另一企業委托生產的同一品種，或者同時接受兩個以上企業委托的同一品種的生產，這種情況是否允許？如果不是在藥品行業（比如在食品行業），這種情況十分常見，但在藥品行業，雖然理論上不是問題，實際執行卻可能存在障礙。《變更辦法》發布后，這一問題的決定權很大程度上在省局，可能出現各省規定不同的情況。

 焦點四 有關跨區域和跨境監管

　　跨區域和跨境監管仍面臨挑戰。從《藥品生產監督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》以及《變更辦法》來看，屬地化監管是很重要的一環，境內境外的上市許可實現統一監管路徑仍需更多摸索。雖然，跨省轄區監管的協調問題在形式上已經得到解決，但跨境監管依然有挑戰，境內生產和境外生產采取的是截然不同的監管路徑。

　　實際上，在藥品上市許可制度中，對境外生產藥品場地的監管并非直接境外管轄，是以在境內遞交申請后的資料審評為中心，必要時開展延伸境外檢查作為主要手段。境外檢查時，如發現違法違規行為，也并不直接處罰到境外企業，而是采取不批準或者禁止上市銷售、禁止進口、發布警告信或者列入黑名單等處罰措施，這些處罰措施是在境內實施，未跨境，但這些處罰信息公開所產生的影響可能會是跨境的，甚至產生國際性影響。跨區域或者跨境監管最關鍵的是建立監管協調機制，統一檢查標準和程序，確保檢查結果公開、互認、共享。

　　藥品上市許可持有人制度實施仍處于探索實踐之中，相信隨著主管部門各種配套文件的發布實施，相關問題會逐步明細并得到解決，制度紅利將進一步釋放。

（本文作者楊悅系清華大學藥學院研究員、博士生導師）

來源：江蘇藥品監管