關鍵詞：仿制藥質量控制 對比研究 橋接 工藝研究與驗證
新版《藥品注冊管理辦法》提出了“仿制藥”的概念，其內涵與外延跟之前的“已有國家標準藥品”沒有任何不同，只是定義稱謂的變遷。但事實上，這又絕非單純定義概念的變化，這一概念的提出與其所處的歷史背景密切相關，是對藥品研發規律、藥品質量及其形成過程認識的不斷深入以及藥品監管理念不斷發展的真切反映，這種理念的提升在新版《藥品注冊管理辦法》中對仿制藥注冊申請的要求中得到了充分體現。其深刻的含義值得進一步深入思考。
一、從“終端控制”到“全程控制”
單從詞義上看，“已有國家標準藥品”的概念凸顯了“標準”，強調了質量標準作為藥品質量的終端控制手段，在把控藥品研發和藥品生產質量中的重要作用，但在某些研發者當中曾一度誘發了“仿品種就是仿標準”的意識。在當時仿制藥的注冊申報中，樣品制備后按“國家標準”檢驗合格即認為是仿制成功的現象較為普遍。
事實上，藥品質量不是通過標準檢驗注入到產品中，而是通過設計和生產賦予的，藥品的制備過程即是藥品質量形成的過程，藥品質量作為藥品的內在品質要在制備過程結束后通過質量標準的檢驗才能展示出來，并通過適宜的包裝和貯藏條件得以保持，強調終端控制措施的同時，更需關注制備工藝的條件、參數等因素對產品質量的影響，確立由各種影響質量的關鍵因素和參數范圍組合形成的“設計空間（Design Space）”，并在生產中按GMP要求付諸實施，以從根本上把控其質量。“仿品種不是仿標準”的提出正是在當時環境下糾正注冊申請人和藥物研發者認識和實踐上偏差的一種舉措。
“仿制藥”的概念明確突出了“制”，即制備、生產，是一種模仿的制備，意指該類藥品是“模仿制備”出來的，從某種意義上講，此概念的提出體現了藥品質量的監管從質量標準的單一終端控制，到強化制備工藝的過程控制，實施藥品質量全程控制的發展和提升。新版《藥品注冊管理辦法》中工藝驗證、生產現場檢查、“三合一”等要求的提出正是這種理念在法規中的體現。
二、“仿品種不是仿標準”與“仿品種首先要關注標準”
“仿品種不是仿標準”的提出在當時特定背景下確實起到了“糾偏”的作用，但在目前，有些研發者借此過度淡化了藥品標準在藥物研發中的重要作用，沒有及時跟進國內外同品種質量控制的新趨向，致使仿制藥水平未能得到應有的提高，雜質水平、釋藥特征、晶型、粒度等重要質量特征的控制與國際水準呈現出較大差距；更有甚者，拋開標準搞仿制，甚至樣品達不到國家標準要求時，以“仿品種不是仿標準”為由，毫無道理地“修訂”國家標準使“擬定標準符合樣品要求”。導致了另一極端現象的出現。
毋庸置疑，質量標準是標準化監管藥品質量的重要手段，質量標準的控制要素及其把控藥品質量的理念、方法、措施等是世界各國藥學工作者在藥品科研、生產、監管和臨床應用方面長期實踐探索和理論探討的結晶和共識；藥品研發是一項多專業參與的系統工程，具有長期性和復雜性，其研發歷程是一個在安全性和有效性試驗結果引導下不斷提升藥品質量的過程，質量分析數據與安全性、有效性信息之間的關聯性是建立質量標準的重要依據，藥品質量標準是其安全性、有效性、質量控制信息的高度體現，既包含了該藥物具體特征的質控要求，也在某種程度上反映了該類藥品質量控制的普遍要求，一則完善的質量標準是該品質量特征共性與個性的辯證統一。
在“質量源于設計（QbD）”理念得到普遍重視的今天，質量標準的作用非但沒有受到削弱，反而益顯其重要性，質量作為產品的內在品質是抽象的，只有通過質量標準的檢驗才能將產品的內在質量展示出來，通過求證產品質量特征與安全有效性以及工藝條件和參數與質量指標間關聯特性，確立“設計空間”并探求最佳參數范圍，方可從生產過程確保產品質量，因此，質量標準作為藥品質量的終端控制手段絕非僅在藥品生產的終點起作用，在藥品研發整個過程中都發揮著“質量顯示器”的重要作用，“質量源于設計、過程決定質量、檢驗揭示品質”將是藥品研發過程中科學的世界觀和方法論。
另一方面，質量標準的檢驗作為藥品質量的終端控制手段，是藥品投放市場的最后一道防線，截至目前，即使建立了十分完善的過程控制體系，也沒有一家公司或某個產品可以放棄質量標準的放行檢驗，直接將產品投放市場。在國內外的藥品監管中，法定標準的質檢結果是判定其質量優劣的法定依據，質量標準在保證公眾用藥安全有效方面發揮著不可替代的作用，具有強制性和約束力。
同其它任何事物一樣，藥品質量標準也需要隨科學的發展而不斷提高，一般情況下，國內外藥典標準以及企業放行標準和貨架期標準的更新是對該品質量控制認識的不斷深入、藥品質控理念的不斷提升、臨床應用中安全性有效性的新變化等重要信息在其質量控制中的體現，因而同品種乃至同類品種國內外質量標準概況應是藥品研發和評價中的重要參考。
比如，阿奇霉素及其制劑的質量標準，在國外藥典的早期版本，并未對有關物質做出特別要求，但在目前，歐洲藥典6.0版（HPLC法）要求雜質總量不得過3.0%，同時規定雜質B≤2.0％，雜質A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P≤0.5%，雜質D和J之和≤0.5％，其它任一雜質≤0.2％；USP31采用HPLC法UV檢測和電化學檢測兩種方式控制有關物質，要求雜質總量≤2.0%，同時規定四種特定雜質限度在≤0.15%－0.3%之間，其它任一雜質≤0.2％；而中國藥典則仍采用TLC法控制有關物質，僅要求最大雜質≤2%，其它單個雜質≤1%,沒有控制特定雜質，無法控制總雜質。
可見，仿制一個品種或評價一個仿制藥，首先了解國內外同品種或同類品種質量標準，跟蹤國際前沿質量控制信息，并用于指導研發和評價，是由“低水平重復”走向“高水平仿制”的有效途徑之一。
三、“探索性研究”與“對比性研究”
新版《藥品注冊管理辦法》中，“仿制藥”涵蓋的范疇較以前沒有任何變化，但實際上，除新的化合物實體外，其它各注冊分類藥品的研發和評價思路與仿制藥有很多類似之處，或歸之為廣義的“仿制藥”，與國外所謂“非專利藥”概念基本類似，只不過與“仿制藥”不同的是要仿制的不是與上市藥品完全一致的品種，在劑型、鹽（堿）基、給藥人群、給藥途徑等方面與上市產品有所不同，根據這種“不同”的程度而劃分為不同的注冊分類。仿制型藥物的研發實質上即是以上市產品為基礎，評估、求證這種“不同”會給其臨床應用帶來多大影響，以相應的研究工作來證明這種“不同”在安全性和有效性方面不會產生負面影響，以便橋接上市產品的相關信息。
如注冊分類3品種，因用藥人群由國外變化為國內，研究中除對比研究其物質基礎、質量特征與國外上市產品是否“一致”之外，還要通過人體藥代、驗證性臨床試驗等來求證其體內過程是否存在種族差異等，以保證其在國內上市的安全有效和質量可控。
就研發工作的總體思路而言，創新藥是通過系統的探索性研究來證明其安全有效性；仿制藥則是通過與上市產品的對比性研究，證明其物質基礎的一致性和質量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性。探索性研究和對比性研究是藥品研發中兩種不同類型的思維模式，在藥物研發中往往結合運用，而不是獨立實施。事實上，即使仿制藥也難以與上市產品完全一致，其間的差別，如出現的新雜質等情況，則需用探索性研究的思路求證其安全性以及可接受的限度；創新藥的安全有效性往往也是通過與已上市產品的“對照”或“對比”研究而得到確認的。
因此，并非創新藥只適用探索性研發思路，仿制型藥物只適用對比性研發思路，尤其在我國，市售藥品的上市背景和上市基礎存在較大差異，如地標升國標品種與進口藥之間，在有些品種的仿制研究中可能需要更多的“探索性研究”以充分把握其安全有效和質量可控的屬性。
四、“立題合理性”與“仿制基礎的可靠性”
仿制藥的研發要不要考慮“立題依據”？答案在某種程度上曾是不明確的，認為已上市藥品經過了監管部門的審評審批，其有效性和安全性已經過大規模臨床應用的驗證，即“存在即是合理”，仿制研究只需關注其一致性，立題依據不是需要考慮的問題。事實并非完全如此，首先，我國藥品上市的監管走過了一個逐步完善過程，藥品不良反應的監控也在不斷完善當中，市售藥品的上市基礎和背景參差不齊，以往臨床使用中的ADRs是否得到有效監控沒有確切答案，因此，有些品種的仿制研發需要進行必要的上市基礎和背景的分析、藥物流行病學的充分調研、ADRs的統計分析甚至必要的非臨床基礎研究等作為立題研發的支持。
其次，任何一個藥物的上市都是風險\利益綜合權衡的結果，這種利弊權衡具有一定的歷史性，與當時歷史背景密不可分。如注射用鹽酸米諾環素上市于上世紀70年代初，在當時抗感染藥物選擇范圍有限的情況下，盡管本品不良反應發生率高（11.7％－83.3％），但經利弊權衡，作為治療某些感染的“孤兒藥”仍存在批準上市的必要性，為確保安全性，嚴格控制了其臨床使用：僅在口服劑量無法達到或不能耐受時腸外使用，避免快速給藥；如有可能，盡量替換為口服。但目前，已有較多安全高效抗感染藥物可供選擇，部分國家該品種已撤市的情況下，沒有必要耗費大量資源再研發批準一個存在較大安全性隱患的藥物上市。新版《藥品注冊管理辦法》第83條明確規定：已確認存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。值得予以充分關注。
參比品是仿制藥研發的標桿與基礎，因此在求得與上市產品物質一致質量等同時，參比品的選擇至關重要，尤其在我國，目前尚無權威“橘皮書”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質量水平也有較大差別，如誤選較差產品為參比，其中的不良因素在仿制過程中可能被傳遞甚至放大，嚴重桎梏仿制水平的提高。一般來講，建議首選已進口原研產品，其次可考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的非原研產品；沒有進口原研產品的，有必要對市售品進行質量對比考查，擇優選用，以確保仿制基礎的可靠性。
人體生物等效性試驗與質量對比研究的參比品應是同一廠家最好相同批次產品，以全面說明其物質基礎及體內過程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅實的基礎，某些情況下還可規避人體試驗中的安全性風險，驗證相關質控項目（如釋放度、溶出度等）的體內外相關情況。
五、工藝研究與工藝驗證
新版《藥品注冊管理辦法》對仿制藥工藝研究和申報程序提出了一些新要求，工藝驗證、生產現場的檢查、“三合一”等要求的提出，使得仿制藥工藝研究工作全部前置，申報工藝與商業化生產直接對接，申報前即應完成在實際生產設備上的工藝放大與工藝驗證，這對于保證質量研究與臨床研究用樣品與大生產樣品質量一致，確保大生產時能始終如一地按照申報工藝生產出質量合格的產品等方面具有重要意義。
新藥研究具有明顯階段性，初始階段，以打通路線，拿到目標化合物為主要目的，甚至不計成本，通過對目標化合物藥理毒理等方面的篩選，確定了其開發價值后，隨著研究工作的推進，會對制備工藝不斷優化，進而通過放大試驗與工藝驗證實現工業化生產；仿制藥的工藝研究因其目的明確，階段性研究工作較為集中，打通工藝、優化工藝、放大試驗與工藝驗證集中在同一時間段完成。
因此，研究資料應以中試以上規模的工藝研究資料為主要內容，研究內容相當于新藥研究中不同研發階段工藝研究的縮影，包括：制備工藝的選擇、工藝的優化及過程、工藝控制參數的確定、工藝數據的積累、工藝放大研究與工藝驗證以及工藝參數與產品質量特征的關聯性。
小試研究、中試放大是大生產可行性的基礎，工藝的優化與中試放大是原料藥從實驗室過渡到工業生產不可缺少的環節，是工藝能否工業化的關鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩定性具有重要意義。因此，需要關注小試研究是否充分、中試的設備流程是否與大生產一致、關鍵工藝及關鍵參數是否進行了驗證、生產現場檢查與樣品抽檢是否合格，同時需要了解并說明確保每個工藝步驟成功的過程控制的要素有哪些？商業化規模與申報資料中批次的規模相差有多大？儀器、設備是否采用相同的設計和操作原則？工業生產中如何通過工藝參數的控制和GMP的實施來保證產品質量等。工藝路線及反應條件是終產品有關物質、殘留溶劑等質量特征的決定因素，因此對于原料藥仿制，選擇工藝路線除從收率、成本、“三廢”處理、是否適合大生產等方面進行分析外，還需要結合雜質分析等方面綜合考慮。
具體研究中，通常以“質量風險分析（Quality Risk Analysis，QRA）”的方式來對工藝進行優化與驗證。包括：關鍵工藝參數（Critical Quality Attributes，CQAs）的評估以及可接受的操作范圍；輔料、原料藥、包裝材料質量標準的評價及其對產品質量的潛在影響；每個工藝步驟的評估、可能影響產品質量的工藝步驟的確定以及可接受操作范圍的制定。盡量降低放大與驗證過程中的失敗風險。一般說來，工藝驗證包括粗放度（Robustness）驗證和重現性（Reproducibility）驗證，前者采用三個生產批次進行，其中一批是在已確定好的最佳參數點上進行生產，另兩批分別在所確定的參數范圍的上下限上進行。目的是考察生產工藝在一定的范圍內變動時，是否仍能生產出合格的產品。后者則是均按照最佳的參數進行連續生產，批次根據工藝的復雜程度而定。
六、橋接的研究思路、對比的研究策略
仿制藥研發的目標是設計并生產出可以替換已上市產品的藥品，通過與上市產品的對比性研究，證明其物質基礎的一致性和質量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性，化學結構一致、質量等同是這種橋接的前提和基礎，因此，新版《藥品注冊管理辦法》明確提出了與上市產品進行質量對比研究的要求。物質基礎的一致性包括分子結構（骨架結構、空間構型）、聚集狀態（晶型、結晶溶劑等）等方面的一致；質量特征的等同性需要重點求證雜質組成、粒度分布、制劑性能、釋藥特征等主要質量特征的等同性。
有關物質的對比不僅僅靠保留時間的比較確認其雜質的一致性，還要通過LC-MS、LC-DAD等手段，結合其色譜行為、分子量、分子碎片、UV吸收特征，條件允許時，可通過雜質對照品的加和試驗等手段等，綜合說明其物質一致性。對于難溶性藥物的固體口服制劑以及調釋制劑，其溶出度（釋放度）的研究應能說明其體外釋藥特征的“一致”或“等同”，并推測其體內釋藥特征的等同，以減少人體生物等效性研究中的風險，尤其對于如果其體內釋藥特征與上市產品不等同會導致安全性隱患的品種來講，這些研究更有必要，還需要進行動物藥代的對比研究，以進一步規避人體研究中的風險。
體外溶出度（釋放度）研究中僅僅按質量標準進行單一測定方法的溶出數據和溶出曲線的對比是不夠的，還需進行水、pH值3和pH值6.8緩沖液等溶劑中的溶出數據和溶出曲線的對比，并以統計學方法求證溶出參數（如f因子、weibull分布函數的尺度參數、位置參數和形狀參數）、釋藥模型間的差異，通過綜合分析，探求其釋藥行為的一致性。
需要說明的是，一些上市基礎較差的品種，如穿琥寧、炎琥寧、新魚腥草素鈉、呋芐西林等注射劑，雖上市已久，但當時的基礎研究和臨床研究均不夠嚴謹和規范，雜質控制的合理性和臨床應用的安全有效性并未得到科學的驗證，加之，沒有國外用藥經驗和質量控制方面的參考，以往國內臨床用藥不良反應監測體系的不完善，其本身引發的不良反應是否被人們充分掌握難以確定，上市產品的雜質含量已明顯高于FDA、ICH等的相關規定，研發中仍以上市產品的雜質水平作為其合理性的參照顯然是不夠的。
對比性的質量研究說明了仿制藥與上市產品的質量等同性，但這是一種靜態狀況下的情況反映，樣品制備后初期的質量等同難以推斷貯藏條件下整個有效期內仍能保持其質量等同性。尤其對于制劑來講，處方組成與上市產品不完全相同，即主藥所處環境不同，其降解動力學是否存在差異需要研究求證。經過穩定性的對比研究（影響因素試驗、加速試驗等），主藥化合物與輔料進行充分的接觸和作用后，通過雜質產生的種類、個數及含量等方面的對比，分析其降解動力學的異同，考證動態狀況下的質量等同性，可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅實基礎和科學依據。
