點評 | 魯白（清華大學）、翁建平（安徽醫科大學）過去四十年，油脂類高熱量食物攝入大幅增加，與之相應，肥胖患病率逐年攀升。預計到2030年，國內每十個人中有6~7人面臨超重或肥胖困擾。減少油脂吸收，可以減少肥胖發生。小腸是油脂吸收的主要部位。生理學教科書普遍認為，腸道油脂的吸收主要受腸道吸收表面積、膜兩側濃度差等因素的影響，是器官自主的過程，目前尚未有確鑿證據表明腸道油脂吸收受到中樞神經系統的調控。2024年9月11日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王衛慶、王計秋團隊在Nature雜志發表了文章A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption，研究發現：腸道油脂吸收受到大腦的直接調控；當這條“腦腸軸”通道受到抑制時，小腸上皮細胞的微絨毛變短，導致吸收表面積縮小，隨之油脂吸收減少、未被吸收的油脂從糞便中排出增加。此外，他們還篩選到重要單體葛根素（源于中藥葛根）可抑制此“腦腸軸”的一群特定神經元，實現排油減肥；雜志同期配發“nature briefing”簡報予以述評。在脊椎動物中，腦干部位的迷走神經運動背核（DMV) 支配胸腔與腹腔器官的副交感神經運動，比如呼吸、心跳、腸蠕動等。那么，“迷走神經除了控制腸蠕動、感覺、腺體分泌外，是否還直接調節營養物質的吸收？”這是一個很有意思的問題。由于DMV核團位于腦干部位，是連接大腦與腸道的樞紐，研究人員推測可能是回答這個問題的突破口。在腦干，Phox2b基因特異性表達于迷走神經復合體的DMV和孤束核（NTS）。借助Phox2b-cre小鼠和藥物遺傳系統，研究人員首先抑制Phox2bDMV神經元活性，發現高脂肥胖小鼠的血脂與體重明顯下降，原因在于腸道油脂吸收能力下降、糞便油脂排泄增加。為了排除Phox2bNTS神經元潛在的干擾可能，研究人員繼而使用DMV高表達的Chat-cre小鼠驗證了上述發現。從而首次發現了“大腦中樞對腸道油脂吸收的調控”這一重要的生理學現象。高脂飲食誘發肥胖，增加油脂排出可以減肥。為探索上述生理學發現的轉化前景，研究人員進行了一系列化合物的篩選，最終鑒定中藥單體葛根素可顯著降低Phox2bDMV神經元的電生理動作電位頻率，抑制神經元的電活動。由于葛根素可穿過血腦屏障，于是研究人員通過腹腔注射葛根素，發現其可以排油減肥。為明確葛根素在中樞發揮此效應，研究人員繼而使用腦室注射的方法進行了驗證。因此，中樞是葛根素作用的作用部位。雖然臨床上使用葛根素注射液治療心血管疾病，但對其作用靶點與機制并不清楚。這項研究在尋找葛根素的分子靶點過程中經歷了長時間的摸索，直到獲得生物素標記的葛根素探針。“點擊化學（光交聯反應）”是一種小分子配體在光照作用下與生物大分子生成共價鍵的化學反應。利用這個方法，將探針與腦干標本孵育，借助蛋白質質譜，獲得了500多個候選的結合蛋白；結合葛根素的電生理特征（可瞬間抑制DMV神經元電活動）和Allen Brain Atlas數據庫中的表達譜特征，最終發現葛根素在體內外均可與GABRA1蛋白結合，并被冷探針（未標記生物素的葛根素）所競爭。重要的是，與葛根素結合的GABRA1蛋白較為特異地表達在DMV核團的Phox2b神經元。GABRA1蛋白在DMV核團富集表達，是γ-氨基丁酸（GABA）A型受體（GABAAR）的α1亞基。GABAAR屬于離子型受體，且是一類配體門控型離子通道；GABA激活受體后通道打開，氯離子內流，細胞膜超級化，從而使神經元沉默。借助α1β3γ2五聚體過表達的體系，研究人員發現葛根素本身并不能誘發細胞膜電活動的改變，但當內源性配體存在的前提下，葛根素可增強氯離子內流，提示葛根素可能發揮GABAAR受體正向變構劑的作用。為此，瑞金醫院內分泌團隊與國內外結構生物學團隊合作，獲得葛根素與GABAAR受體互作復合物的2.4 ?超高分辨率的結構圖像，解析了葛根素與GABAAR結合的關鍵位點，精確觀察到葛根素對受體通道通道孔徑的效應，結合電生理結果共同揭示葛根素抑制DMV神經元的機制。為進一步確認GABAAR（含α1亞基）介導了葛根素的排油減肥功能，研究人員構建了迷走神經特異性敲除α1亞基（Phox2b-cre;Gabra1f/f）的動物模型，發現敲除小鼠在高脂情況下體重明顯增加，且對葛根素無反應（排油減肥功效消失），從而充分論證了葛根素通過GABAAR受體發揮排油減肥作用。由于迷走神經對多個外周組織器官發揮調控作用，上述結果尚不能明確“DMV到空腸的迷走傳出神經分支”是直接發揮調控作用，還是間接導致了空腸油脂吸收的減少。為此，研究團隊在空腸局部注射WGA-cre病毒，利用其可逆行的特性，沿“DMV向空腸投射的迷走神經分支”逆行至DMV核團，同時在DMV定位注射化學遺傳病毒，發現僅操控投射空腸的DMV神經元，即可實現對小腸油脂吸收的抑制，從而明確了DMV對小腸油脂吸收的“腦腸軸”直接通道。在腸道組織中，小腸上皮細胞向內隆起形成環狀皺襞、絨毛結構，上皮細胞的腔側膜則進一步形成直徑~0.1 μm、長度0.5~2.0 μm的超微結構—微絨毛（microvilli）；三者將小腸的吸收表面積延展百余倍，以增加營養物質與小腸上皮充分接觸、促進吸收。研究團隊通過大量的形態學分析，發現在DMV抑制或葛根素干預后，空腸微絨毛長度會明顯縮短，是導致小腸油脂吸收能力降低的主要原因。
圖1. 腦干部位的迷走神經運動背核（DMV）可以長程支配空腸微絨毛（microvilli）的長度；當通過中藥單體葛根素（Pue）或化學遺傳（hM4D(Gi)）抑制DMV神經元后，小腸絨毛長度變短，油脂吸收能力減少，實現減肥效果。
綜上，該工作跨越神經、消化、代謝等領域，涵蓋藥物遺傳、神經電生理、光交聯反應、冷凍電鏡及模式動物等多種前沿技術，發現了一個以往未知的“中樞調控腸道營養吸收”的生理現象，開辟一個新領域；鑒定出關鍵靶點及干預藥物，為減肥藥物開發提出新思路。亞利桑那大學Frank Duca 評論到“The authors demonstrate an extremely novel brain–gut signal that regulates fat absorption in the intestine, opening up many new research avenues”。據悉，該工作得到多個國內外多個科研團隊的合作支持，張春雷博士、戎偉芳教授、南發俊研究員、張兵副研究員、楊秀娜副研究員、饒子和院士、寧光院士等作者做出重要貢獻。馬欣然研究員、沈偉研究員、胡霽教授、占成教授、束剛教授、徐寧龍研究員、R. Piskorowski教授、曾藝研究員等先后為該工作提供建議或實驗材料，Chi-Chung Hui（許志忠）教授為論文修訂提供重要建議。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呂茜茜、薛文志、劉瑞欣、馬勤耘，英國劍橋MRC V. Kasaragod，以及上海科技大學孫珊為該研究的共同第一作者，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王衛慶、王計秋為論文的共同通訊作者。眾所周知，哺乳動物通過下丘腦將體溫調定在37度左右。那么，體重調定點是否存在？如果存在，在哪里？又如何調控體重？最近，這些重要的科學問題得到了一定的回答。既往關于這個問題的探索絕多數研究都聚焦在下丘腦的若干核團，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王衛慶、王計秋團隊9月11日在Nature發表的“腦腸軸控制體重”的成果引發了新的思考，腦干的迷走神經復合體（DMV、NTS、以及AP）可能是另外一個體重控制的關鍵中樞腦區。下丘腦弓狀核區域靠近第三腦室，血腦屏障較為疏松，能快速感應外周的能量信號（如激素或代謝物等），而DMV核團則是中樞聯系腸道的最后一道門戶；二者在食欲調控中展現出“一頭一尾”的解剖定位關系。DMV神經元在體重調控中的作用在此項研究中得到充分的論證。這項研究令人印象深刻的一點是，對DMV核團投射向小腸的迷走傳出分支完成了精準調控，證實迷走傳出神經通過調控小腸微絨毛伸縮，影響小腸的油脂吸收，從而調節體重。研究還發現抑制性GABAAR受體的α1亞基在DMV核團高度富集。眾所周知，GABAAR作為焦慮、癲癇、抑郁、失眠、精神分裂、及帕金森等神經系統疾病治療的靶點，其相關藥物研發受到廣泛關注，現在我們進一步認識到這個受體還具有減重的開發潛能（新靶點），這對于目前備受關注的減肥藥物研發市場的影響是巨大的。GABAAR作為中樞神經系統內一個最重要的神經遞質GABA的受體，葛根素能夠特異性地與含有α1亞基的GABAAR受體（五聚體）結合，那么在DMV核團部位此受體的其它亞基組成是什么？此類受體未來可否成為全新的減肥藥物靶點？葛根素作為此類受體的變構調節劑，可否通過藥物改造增強其減肥效應，參考將青蒿素改造為雙氫青蒿素的成功案例？這些問題依需進一步探索。同樣，這項研究還讓我們認識到，體內存在一種“DMV—迷走神經張力”：當張力增強時，微絨毛變長，而當張力變弱時，微絨毛縮短；中樞通過這種類似“橡皮筋”的張力調控腸道油脂吸收的效率。那么，不同個體間是否存在這種“張力”強弱的差異，又受什么因素決定？延伸開來，是否存在GABA合成或降解代謝酶突變、或GABAAR基因突變的個體，也是肥胖發生的新病因？如果說LEP-MC4R-BDNF突變主要導致了體重調定點“頭部”信號異常，那么GABAAR相關基因突變則可能導致“尾部”信號的異常，二者共同調節體重。高脂食物往往帶來進餐的快感，這一過程主要是通過“腸腦軸”自下而上的信號傳入中樞神經系統；而在進食高脂食物后，我們腸道微絨毛會發生代償性伸長，這是一個“腦腸軸”自上而下的信號傳出系統。問題是，我們的大腦是如何整合這些環路，值得深入探究。迷走神經末梢投射到腸壁后，可直接作用于腸細胞，也可以通過與腸道神經系統（ENS）互作，發揮作用。此項工作還提示，未來可以對ENS在“腦腸軸”通路中的作用展開研究。并且，腸道上皮細胞是如何感應這些中樞信號，繼而調控微絨毛長度的？也是未來值得思考的問題。由此可見，這項工作為未來減肥藥物研發、“腦腸軸”生理學研究開辟了全新的方向，具有原創性和引領性，期待未來會改變肥胖的診療模式。
2024年是體重管理年，超重和肥胖已經成為“健康中國2030”行動解決的重要目標之一。然而，肥胖發病機制、個體化診斷與治療都面臨一系列挑戰。
肥胖基礎研究的新發現往往能為疾病的診療帶來新的突破，比如GLP-1R激動劑。可喜的是，過去十年，國內肥胖領域的基礎研究取得長足進步，在高影響力學術期刊上陸續發表了多項重要的原創性成果。9月11日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王衛慶、王計秋團隊在國際頂級期刊《自然》（Nature）在線發表重要的研究成果，發現“腦腸軸”直接調控小腸的油脂吸收，并鑒定了重要干預靶點及潛在的靶向小分子減肥藥物，為肥胖的發病機理研究與藥物治療提供了新的研究思路。
這項工作對于理解肥胖發生的分子機制具有很好的啟發性：首先，高脂飲食可引起肥胖，但在此情況下，負責脂質吸收的腸道器官結構和生理功能是否以及如何改變？其次，中樞神經系統如何適應性地調整對外周代謝的支配等？這項工作還與個體化診療相關：臨床上存在對高脂飲食易胖體質（如所謂“喝水就胖（食物利用率高）”）、抵抗體質（如所謂“干吃不胖（食物利用率低）”）的個體，是否也可歸因于該“腦腸軸”途徑激活狀態的強弱差異？如果是，如何針對不同病因的個體開展肥胖的精準診療。
這項工作的另一個重要意義在于開辟了未來減肥的新方向。目前，臨床上減肥最“成功”的方案是減重手術，通過切除大部分胃體或者通過胃旁路手術減少胃腸營養吸收的容積，是一種物理性縮小吸收表面積的方案，效果明顯且反彈率低。此項工作表明，通過調節“腦腸軸”途徑，可以顯著下調微絨毛長度（即減少空腸吸收表面積），加速脂質清除，是一種可逆的、生理范圍的調控，針對該途徑的靶向藥物治療有望為減重提供一個新的研究思路。
傳統中醫藥是個資源寶庫。葛根作為藥食同源的傳統中藥代表，在臨床上已經有千余年的使用歷史。葛根及其制劑對于心血管和代謝性疾病有著良好的療效和安全性，但是其作用方式尚不清楚。這項工作使用前沿技術發現了葛根主要活性成分葛根素的分子靶點并闡明了其全新的作用機制，未來該成果的臨床推廣與應用有望為代謝性疾病患者帶來福音；并且，對探索其他中藥活性成分的藥理作用具有示范標桿效應。未來，靶向DMV核團神經元以及GABAAR和微絨毛調控關鍵基因等，有望開發新型的減重藥物。
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