2024-09-04 00:00:00來源：https://mp.weixin.qq.com/s/3y-HNlFss5xy6sIrcWrIgA瀏覽量：758
在ADC這個火熱的賽道上，有效載荷為拓撲異構酶抑制劑（TOP1）的ADC藥物以其選擇性地捕獲TOP1裂解復合體的能力被視為抗癌藥物熱點；而第一三共Enhertu（T-Dxd，DS-8201）的大獲成功更是讓喜樹堿類衍生物備受關注。Enhertu 2021年營收約5億美元，同比增長103%；2022年營收約13億美元，同比大增165%。2023年Enhertu銷售額超越Kadcyla，位列ADC藥物銷量榜首。 DS-8201之后，其payload因為中低毒性、更好的旁觀效應以及更快的代謝引得眾多公司紛紛效仿，直至今日依舊熱度不減，各大公司和研究機構在此基礎上研發出了大量的喜樹堿類衍生物。 喜樹堿類payload結構及常見改構位點 在本篇中，我們梳理了2024年新公開的喜樹堿類payload的專利信息： 2024年新公開喜樹堿相關payload專利 01默克
默克在Dxd改構上顯得簡單粗暴，在Dxd上加上一些不影響活性的基團繞過他人的專利。例如恒瑞的WO2021115426A1和百利的CN113827736A就使用過同樣的策略。這種方法可謂是簡單有效，畢竟在可謂是“群狼環伺”的市場中，先找到一片空地用專利保護起來才能更放心地推進后續的研究：
優選實施例 默克盡管沒有和Dxd直接作對比，但從體外實驗來看，依舊具有不錯的活性： 體外活性數據 除了payload外，默克新公開的專利WO2024091437A1中也要求保護依喜替康衍生物ADC藥物。 02齊魯制藥 齊魯在專利中概括了一個龐大的馬庫什結構，將其專利中公開的近百個分子都列入范圍。其中有三個優選的實施例：70、83、92a，在改構的策略上也有細微的不同?；衔?0的策略就與上文提及的默克專利有些相似，Dxd同樣在氨基鏈上進行修飾改造；83的改動較大，將原本的Dxd羥甲基換成了雜環，說明書中公開了更多可替換為碳環、苯環、雜芳環等；92a的策略與70類似，與恒瑞WO2021115426A1專利中的優選實施例同樣是在結構上添加了一個環丙基： 優選實施例 恒瑞 WO2021115426A1實施例 實施例70化合物在SW48細胞增殖抑制活性明顯優于Dxd，實施例92a化合物在NCI-N87, KPL-4和MDA-MB-468細胞增殖抑制活性明顯優于Dxd。 細胞實驗數據 03?Pinotbio Inc PinotBio是一家位于韓國的生物技術公司，專注于開發創新的抗癌治療方法。2024年，這家公司公開了三篇ADC相關的專利。 通過專利分析，其在FL118和SN-38的結構基礎上改構而來活性喜樹堿衍生物能夠在細胞內與DDX5蛋白結合，并通過DDX5蛋白降解誘導細胞死亡。構建能結合DDX5蛋白和E3連接酶的ADC。新衍生物的通式及優選實施例如下： 優選實施例 其中最優選的實施例為PBX-7014和PBX-7016，可以看出PBX-7014在PBX-7011結構上改構與第一三共對依喜替康改造得到“Dxd”如出一轍，無論在體外細胞實驗中與Dxd相比還是在構建成ADC后與Enhertu效果相比都相當或更優： 腫瘤體積隨時間變化表 04?杭州愛科瑞思 愛科瑞思（Adcoris）2024年公開了整整8篇依喜替康-ADC相關的專利,其中有3篇要求保護payload： 其中，WO2024022165A1公開了的依喜替康衍生物與HS-627偶聯的ADC在體外實驗上與DS-8201對照顯現出更好的效果： 優選實施例 而WO2024051502A1的馬庫什通式保護了四篇ADC專利中優選實施例的payload： 除了HER2抗體HS627之外，優選的Linker-Payload結構與5T4單抗IP140B偶聯在體外實驗中表現出不錯的效果，在專利中公開的數據優于Dxd-ADC的對比例。2024年1月26日，據CDE官網顯示，愛科瑞思的1類新藥注射用ACR246獲得臨床試驗默示許可，適應癥為晚期實體瘤，包括但不限于食管癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺癌、腎癌、乳腺癌。據報道，ACR246以高表達于多種實體瘤的5T4為靶點，以全新結構的拓撲異構酶抑制劑為載荷，同時采用全新釋放機制的連接子，具有循環系統穩定、靶向腫瘤組織和胞內釋放的特點，有望成為同類最佳、全球首個上市的同靶點ADC新藥。 小結 目前喜樹堿payload改造手段基本明朗，已公開的衍生物也不計其數。新藥的臨床實驗如火如荼地進展，各方也正急切地等待著結果。 三期以上喜樹堿payload TOP-ADC 但在此之前，各大企業對于相關領域的布局依舊未止，除了本篇提及的payload之外，聚焦于Linker、Linker-Payload、抗體等方面的專利同樣不在少數，涉及的靶點也多種多樣：UPARAP、Nectin-4、ROR1…… 2024年新喜樹堿類ADC專利 部分匯總 祝愿更多有效載荷為拓撲異構酶抑制劑（TOP1）喜樹堿類衍生物ADC管線能達到頂線結果，早日上市，受益于患者！ 參考文獻： [1]?ACS Med. Chem. Lett. 2024, 15, 579?580 [2]?默克 WO2024049931A1 [3]?齊魯WO2024125627A1 [4]?Pinotbio WO2024054089A1 [5]?愛科瑞思WO2024022165A1 ?往期推薦? 關于皓元醫藥 ABOUT US 上海皓元醫藥股份有限公司（股票代碼：688131）成立于2006年，專注于為全球制藥和生物醫藥行業提供小分子及新分子類型藥物發現領域的生命科學試劑的研發，原料藥、中間體的工藝開發和生產技術改進，以及制劑的藥學研發、注冊及生產。公司始終將創新作為核心驅動力，以“產品+服務”模式，聚焦差異化發展，致力于打造覆蓋藥物研發及生產“起始物料 - 中間體 - 原料藥 - 制劑”的一體化服務平臺，加速賦能全球合作伙伴實現從臨床前到商業化生產的全過程，讓藥物研發更高效，更快上市，更早惠及人類健康。 在生命科學試劑業務領域，公司已成為全球領先的科研化學品和生物試劑供應商，在中間體、特色原料藥和制劑業務領域，公司致力于打造客戶信賴的全球CRO&CDMO合作伙伴。目前，公司已與多個地區的知名醫藥企業、科研院所、CRO公司建立了深度合作關系，承載著來自全球9,800多家合作伙伴的研發創新項目，被評為國家級專精特新“小巨人”企業、國家知識產權優勢企業、上海市民營企業總部、2024上海專精特新“小巨人”企業品牌價值榜“百佳企業”、上海市企業技術中心等，榮登“上海硬核科技企業TOP100榜單”，榮獲“科創板硬科技領軍企業”“中國醫藥CDMO企業20強”、中國科促會“科技創新獎一等獎”等多項榮譽稱號。 未來公司將持續圍繞“產業化、全球化、品牌化”發展戰略，堅持“一切為了客戶，一切源于創新”的服務宗旨，深耕小分子及新分子類型藥物研發服務與產業化應用市場，打造具有國際競爭力的、世界一流的醫藥研發和生產服務企業，推動研發創新以改善全球病患的生存狀態和生活質量。
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