點(diǎn)評(píng)丨 曹雪濤 （中國(guó)工程院院士）董晨 （中國(guó)科學(xué)院院士，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院）、元慧杰（西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院皮膚科）高福（中國(guó)科學(xué)院院士 中國(guó)科學(xué)院微生物研究所）王福生 （中國(guó)科學(xué)院院士 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）風(fēng)濕免疫性疾病影響高達(dá)8%以上的人口，發(fā)病率高，致殘率高，治療費(fèi)用高，是繼心腦血管疾病、癌癥后威脅人類健康的第三大殺手。如何提高風(fēng)濕免疫病的治愈率、最大限度地降低患病率和致殘率、改善患者的生活質(zhì)量已成為全世界面臨的共同醫(yī)學(xué)難題，也是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題和亟待攻關(guān)解決的重大課題。近年來盡管生物制劑和靶向小分子藥物等干預(yù)措施在風(fēng)濕免疫性疾病的治療中取得了巨大進(jìn)展，但其對(duì)許多患者仍治療無效，或改善后復(fù)發(fā)，患者最終發(fā)展出危及生命的并發(fā)癥。因此，對(duì)于難治和復(fù)發(fā)性風(fēng)濕免疫性疾病，未滿足的醫(yī)療需求巨大。自體嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法，作為一種創(chuàng)新的治療手段，已經(jīng)在B細(xì)胞等惡性腫瘤的治療中顯示出革命性的療效。一些風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)病過程中，B細(xì)胞的異常發(fā)育和功能失調(diào)是致病的關(guān)鍵因素之一。近期的臨床研究已經(jīng)開始探索將自體CD19靶向CAR-T療法應(yīng)用于風(fēng)濕免疫性疾病的治療，初步顯示出積極的治療效果。然而，昂貴的費(fèi)用，制造時(shí)間和工藝的復(fù)雜性、物流繁瑣以及安全問題等都是自體CAR-T療法面臨的挑戰(zhàn)。2024年7月15日，免疫與炎癥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華東師范大學(xué)杜冰/劉明耀和浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院吳華香等團(tuán)隊(duì)在Cell雜志在線發(fā)表了題為Allogeneic CD19-tartgeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis的研究論文，在國(guó)際上首次報(bào)道使用異體通用型CAR-T治療風(fēng)濕免疫性疾病。他們的開拓性臨床研究結(jié)果顯現(xiàn)，異體來源的抗CD19 CAR-T細(xì)胞可以有效的治療現(xiàn)有治療方案失敗的難治和復(fù)發(fā)性風(fēng)濕免疫病患者，并具有良好的耐受性，表明通用型CAR-T治療具有巨大的治療潛力和市場(chǎng)價(jià)值。團(tuán)隊(duì)使用健康供者來源的T細(xì)胞，經(jīng)過基因工程改造，制備出針對(duì)B淋巴細(xì)胞CD19的通用型靶向CAR-T細(xì)胞藥物（TyU19），實(shí)現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞的批量生產(chǎn)，滿足了CAR-T細(xì)胞治療的隨時(shí)使用（圖1）。
圖1 TyU19的制備和使用使用該細(xì)胞藥物，徐滬濟(jì)教授帶領(lǐng)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)成功地治療了3名患有嚴(yán)重復(fù)發(fā)難治性的風(fēng)濕免疫疾病患者。結(jié)果表明，靶向CD19的通用型CAR-T細(xì)胞在所有患者體內(nèi)能夠有效擴(kuò)增和完全清除B淋巴細(xì)胞，3個(gè)月后實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞的重塑。免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎（IMNM）的患者肌力顯著改善，核磁共振和病理顯示肌肉炎癥明顯緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查肌酶從異常高水平降至正常上線，自身抗體完全清除。彌漫型系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者的皮膚實(shí)現(xiàn)軟化，皮膚活檢證實(shí)炎癥改善和新的附腺生成，CT和核磁共振顯現(xiàn)心肺等重要器官的纖維化實(shí)現(xiàn)損傷逆轉(zhuǎn)，并在6個(gè)月的隨訪期間持續(xù)改善（圖2）。此外，臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)靶向CD19的通用型CAR-T細(xì)胞治療安全性良好。這項(xiàng)研究不僅為目前缺乏有效治療手段的風(fēng)濕免疫性疾病患者提供了新的治療選擇，而且展示了通用型CAR-T細(xì)胞療法在有效性和安全性方面的巨大潛力。這一研究成果標(biāo)志著風(fēng)濕免疫性疾病治療的新篇章。隨著未來研究的深入和臨床試驗(yàn)的擴(kuò)展，有理由期待這一療法將為更多患者帶來福音。海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授為本文的第一通訊作者（lead contact）。華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰教授、浙江醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院吳華香教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉明耀教授為本文的共同通訊作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院王曉冰副教授、吳歆副教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院譚炳合副教授、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院朱亮副教授為本論文共同第一作者。近年來CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于B細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的自身免疫性疾病治療備受矚目，使用自體CD19靶向CAR-T療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌炎或硬化癥等疾病實(shí)驗(yàn)性治療中已初步顯現(xiàn)出較好療效，然而，該療法應(yīng)用也面臨著諸多挑戰(zhàn)和限制。免疫與炎癥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表論文，報(bào)道了利用通用型CAR-T細(xì)胞（TyU19細(xì)胞）進(jìn)行治療難治和復(fù)發(fā)性風(fēng)濕免疫病，這是國(guó)際上首次報(bào)道使用異體通用型CAR-T治療自身免疫性疾病的研究，這項(xiàng)創(chuàng)新性研究不僅為那些對(duì)傳統(tǒng)治療無效的患者提供了新的治療選擇，也為通用型CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病治療中的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供了有力的臨床證據(jù)和科學(xué)依據(jù)。徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)使用健康供者來源的T細(xì)胞，通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)精準(zhǔn)敲除HLA-A、HLA-B和TRAC等關(guān)鍵免疫相關(guān)基因，制備了針對(duì)B淋巴細(xì)胞CD19的通用型靶向CAR-T細(xì)胞藥物（TyU19），將其回輸至一名壞死性肌炎（IMNM）患者和兩名系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者體內(nèi)，可以有效使患者的B細(xì)胞耗竭，臨床癥狀得到顯著改善，同時(shí)顯著降低了異體細(xì)胞治療中的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)。與傳統(tǒng)的自體來源CAR-T細(xì)胞療法相比，通用型CAR-T細(xì)胞的制備流程更為簡(jiǎn)化、成本更低，同時(shí)避免了自體CAR-T療法的局限性，有望加速此類細(xì)胞治療技術(shù)的普及和應(yīng)用。盡管初步結(jié)果令人鼓舞，但該項(xiàng)研究的局限性例如樣本量小、隨訪期短也不容忽視。其長(zhǎng)期療效和潛在的遲發(fā)性副反應(yīng)尚待進(jìn)一步觀察和研究。未來需要在更廣泛的患者群體中通過延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來評(píng)估療效的持久性和安全性。徐滬濟(jì)教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究無疑是風(fēng)濕免疫性疾病治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。它不僅為未來的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括劑量確定、患者選擇和治療時(shí)間點(diǎn)等方面提供了寶貴的參考，而且也為探索通用型CAR-T細(xì)胞療法在其他難治性風(fēng)濕免疫性疾病中的應(yīng)用奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。董晨（中國(guó)科學(xué)院院士，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院）、元慧杰（西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院皮膚科）風(fēng)濕免疫性疾病是一組復(fù)雜的、多器官受累的、自身免疫性慢性疾病，難治性患者通常對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制治療反應(yīng)欠佳，因此長(zhǎng)期承受著疾病導(dǎo)致的器官功能障礙和沉重的身心負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。近期，徐滬濟(jì)教授領(lǐng)銜的海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)與杜冰、吳華香、劉明耀教授等團(tuán)隊(duì)合作在Cell雜志上發(fā)表了一項(xiàng)原創(chuàng)性研究，報(bào)道了采用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)制備的通用型CAR-T細(xì)胞（TyU19）在治療3名嚴(yán)重的難治性風(fēng)濕免疫性疾病，包括免疫介導(dǎo)的壞死性肌病（IMNM）和彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥（dcSSc）患者中獲得了顯著療效和突破性進(jìn)展。TyU19細(xì)胞規(guī)避了自身CAR-T細(xì)胞制備的高時(shí)效性要求以及工藝復(fù)雜、費(fèi)用高昂等弊端，通過敲除HLA-A、HLA-B和TRAC等基因，顯著降低了異體移植后的免疫排斥反應(yīng)，不僅使得健康供者的“現(xiàn)成”CAR-T細(xì)胞能夠用于難治性風(fēng)濕免疫性疾病的患者，提高了治療的可及性，同時(shí)也降低了治療成本。研究結(jié)果顯示，TyU19細(xì)胞治療顯著清除了IMNM患者的循環(huán)自身抗體并減輕了肌肉炎癥；對(duì)于兩名dcSSc患者，TyU19細(xì)胞治療不僅逆轉(zhuǎn)了皮膚、肺等重要臟器的纖維化損傷，并且在整個(gè)監(jiān)測(cè)期間患者的臨床癥狀也持續(xù)好轉(zhuǎn)，三名患者在六個(gè)月的隨訪期內(nèi)均實(shí)現(xiàn)了B細(xì)胞的完全耗竭和疾病評(píng)分的顯著改善。此外，TyU19細(xì)胞治療也顯示出了良好的耐受性，未觀察到嚴(yán)重的副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或移植物抗宿主病（GVHD）等。徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制及臨床診療策略的研究，此次報(bào)道一方面展示了通用型CAR-T細(xì)胞療法在難治性風(fēng)濕免疫性疾病治療中的安全性和潛在效果，同時(shí)也存在一定局限性，如樣本量較小和隨訪時(shí)間相對(duì)較短等，因此未來還需要在更廣泛的患者群體中驗(yàn)證這些初步發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步對(duì)通用型CAR-T細(xì)胞治療的長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行探索。這是一項(xiàng)全球首次使用通用型CAR-T細(xì)胞療法治療難治性風(fēng)濕免疫性疾病并取得了顯著治療效果的研究，這一成果為自身免疫性疾病的治療提供了一種新策略，尤其是對(duì)傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的難治性患者不失為一種安全有效的選擇。盡管還需要更大樣本及更深入的研究來確認(rèn)這些初步結(jié)果， TyU19細(xì)胞療法在自身免疫性疾病治療中的潛力和意義不容小覷，它代表了難治性自身免疫性疾病治療探索的重大進(jìn)步。高福（中國(guó)科學(xué)院院士 中國(guó)科學(xué)院微生物研究所）風(fēng)濕免疫疾病目前尚無根治的方法。現(xiàn)有治療方案主要包括激素、免疫抑制劑和生物制劑。然而，部分患者即使接受上述藥物的積極治療，病情仍難以控制，常累及重要臟器，危及生命。這些復(fù)發(fā)難治性病例依然是臨床上困擾醫(yī)患的重要問題。
自2012年首例CAR-T細(xì)胞治療成功挽救急性淋巴細(xì)胞白血病患者以來，自體CAR-T療法在血液腫瘤的臨床應(yīng)用逐漸被認(rèn)可并廣泛使用。鑒于風(fēng)濕免疫疾病和血液腫瘤在疾病背景上的相似性，但前者具有更低的疾病負(fù)荷，該研究嘗試將CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于難治性風(fēng)濕免疫病患者。更為重要的是，該項(xiàng)研究首次將通用型異基因CAR-T細(xì)胞用于治療風(fēng)濕免疫疾病，解決了自體CAR-T療法價(jià)格昂貴、制備耗時(shí)及部分患者制備失敗等問題，使通用型CAR-T細(xì)胞有望成為像上架藥物一樣方便的臨床治療方法。
通過基因編輯技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)有效地解決了異基因CAR-T產(chǎn)品的排異反應(yīng)、體內(nèi)擴(kuò)增能力和存活時(shí)間、脫靶效應(yīng)等瓶頸問題，確保了產(chǎn)品的質(zhì)量和療效。這項(xiàng)異基因CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的臨床研究結(jié)果令人振奮，為無法接受自體CAR-T治療的患者帶來了新的希望。盡管研究樣本量較小，但所有患者均為高危難治病例，并已窮盡現(xiàn)有治療方法，且部分患者甚至實(shí)現(xiàn)了纖維化的逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果顯示出該療法的潛力，值得在未來更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步推廣和驗(yàn)證。
王福生（中國(guó)科學(xué)院院士 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）CAR-T細(xì)胞療法自問世以來，已成功治愈血液系統(tǒng)B細(xì)胞淋巴瘤，取得了突破性、引領(lǐng)性的成果。將這一療法應(yīng)用于風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域則是全新的探索方向。徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)首次將通用型異基因CAR-T細(xì)胞成功治療難治性風(fēng)濕免疫疾病，不僅克服了自體CAR-T療法的高成本和制備耗時(shí)問題，還解決了異體CAR-T治療排異的困境。這一突破性進(jìn)展為臨床治療提供了新的途徑，具有深遠(yuǎn)的意義。在技術(shù)層面上，研究團(tuán)隊(duì)通過CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，不僅保證了細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間和擴(kuò)增能力，還有效減少了脫靶效應(yīng)，確保了治療的安全性和有效性。研究結(jié)果顯示，所有接受治療的患者在隨訪期間均未出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征或其他嚴(yán)重不良事件，臨床反應(yīng)顯著。這為難治性風(fēng)濕免疫疾病的治療提供了新的途徑，具有重要的科學(xué)意義。從臨床應(yīng)用角度來看，基于異基因CAR-T細(xì)胞在治療難治性風(fēng)濕自身免疫病中的高度安全性和可行性，該研究率先實(shí)現(xiàn)了異基因CAR-T細(xì)胞在這一領(lǐng)域的應(yīng)用，開創(chuàng)了風(fēng)濕免疫疾病治療的新療法，具有巨大的臨床潛力，為未來在更大規(guī)模的患者群體中推廣應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，具有重大的臨床意義和實(shí)用價(jià)值。
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