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谷氨酰胺?傳統上被視為一種非必須氨基酸，其主要功能是在肌肉中儲存氮并在器官間轉運。在哺乳動物的大多數組織中，谷氨酰胺是可以合成的，但在疾病、營養狀態不佳或高強度運動等應激狀態下，機體對谷氨酰胺的需求量增加，人體可能需要借由攝取含谷氨酰胺的食物來獲取足夠的量，這種情況下也稱條件必須氨基酸。

谷氨酰胺代謝

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谷氨酰胺的代謝大致可以分為兩大類反應——

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利用谷氨酰胺的氨基團

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這類反應主要涉及谷氨酰胺的氨基團（包括α-氨基和γ-氨基）的轉移。谷氨酰胺作為氨基供體，其氨基團參與多種生物合成反應，包括核苷酸合成和己糖胺合成。

在核苷酸合成中，谷氨酰胺提供的氨基團直接用于合成嘌呤和嘧啶核苷酸，這是DNA和RNA合成的關鍵步驟。

在己糖胺合成途徑中，谷氨酰胺的γ-氨基團被轉移到果糖-6-磷酸上，形成葡萄糖胺-6-磷酸，這是合成糖蛋白和糖脂必需的前體。

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利用谷氨酰胺的碳骨架

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谷氨酰胺的碳骨架可以被氧化利用，產生能量和供給生物合成途徑的中間體。這一過程主要通過將谷氨酰胺轉化為α-酮戊二酸進行，然后α-酮戊二酸可以進入三羧酸循環（TCA循環）。

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通過轉氨酶作用，谷氨酰胺的碳骨架還可以轉化為谷氨酸，進一步轉換成其他非必需氨基酸，例如通過谷氨酸脫氫酶作用轉化為α-酮戊二酸。

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在細胞代謝高度活躍的情況下，如腫瘤細胞或快速增殖的細胞中，這一代謝途徑尤為重要，因為它們為生物合成和能量產生提供了必要的中間體和能量。

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這兩種主要代謝途徑共同支持了谷氨酰胺在細胞中的多功能性，使其不僅僅是一個簡單的營養物質，而是細胞增殖、生存和功能調控的關鍵因子。通過這些代謝途徑，谷氨酰胺直接影響能量代謝、核苷酸和蛋白質合成，以及細胞的氧化還原狀態和信號傳導。

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谷氨酰胺在細胞信號傳導和基因表達中的作用

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谷氨酰胺除了在中間代謝中的作用外，還通過影響細胞信號傳導途徑支持細胞生存和生長。例如：

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激活mTOR通路

谷氨酰胺對激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路至關重要，尤其是在支持必需氨基酸對此通路的刺激作用方面。這一過程涉及細胞中谷氨酰胺的雙向運輸；谷氨酰胺通過鈉依賴性轉運蛋白進入細胞，并通過鈉獨立性轉運蛋白輸出。這種輸出使得必需氨基酸得以進入細胞，隨后激活mTOR復合體1（mTORC1），從而促進細胞生長并抑制自噬。

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影響ERK信號通路

谷氨酰胺在激活細胞外信號調節激酶（ERK）通路中發揮重要作用，尤其是在腸上皮細胞中，這些細胞將谷氨酰胺作為主要的生物能源底物。添加谷氨酰胺可以迅速觸發ERK信號并促進細胞增殖和存活，其效果可與血清相媲美，用于防止凋亡。

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此外，谷氨酰胺通過表面轉運蛋白如SLC1A5進入細胞后，要么以出口谷氨酰胺交換進口必需氨基酸（EAA）的形式被輸出，要么被消耗在多個途徑中，這些途徑共同支持細胞生存、生長和增殖所需的基本代謝功能。在癌細胞中，線粒體酶谷氨酰胺酶（GLS）是凈谷氨酰胺消耗的最大部分。

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▲谷氨酰胺維持細胞存活、生長和增殖

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谷氨酰胺與腫瘤生長

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在腫瘤發生發展的過程中，腫瘤細胞內外發生了一系列的變化，其中一個重要特征就是物質、能量代謝的改變。

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為了維持癌細胞的快速生長增殖，癌細胞必須加快ATP、核苷酸和脂質等生物大分子的合成速度。研究發現，很多惡性腫瘤消耗和利用谷氨酰胺的速度遠高于其他的氨基酸，對谷氨酰胺具有極高的依賴性，也稱為谷氨酰胺成癮。

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作為血漿中含量豐富的氨基酸，谷氨酰胺經細胞膜上的載體（SLC1A5）轉運進入細胞質，然后進入線粒體。谷氨酰胺進入線粒體后在谷氨酰胺酶的催化下脫氨生成谷氨酸，谷氨酸進一步在谷氨酸脫氫酶的作用下生成α-酮戊二酸，α-酮戊二酸進入三羧酸循環，這個過程被稱為谷氨酰胺的酵解。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺酵解通路的起始酶和限速酶，它可以催化谷氨酰胺水解脫氫生成谷氨酸和氨。在人類基因組中有兩個基因可以編碼兩種谷氨酰胺酶，分別為腎型谷氨酰胺酶GLS1和肝型谷氨酰胺酶GLS2。

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▲腫瘤生長過程中葡萄糖和谷氨酰胺的協同作用

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如上圖，腫瘤消耗的主要營養物質是谷氨酰胺和葡萄糖，它們為核酸、蛋白質和脂質提供前體物，這三類大分子是產生子細胞所必需的。谷氨酰胺（藍色箭頭）和葡萄糖（紅色箭頭）的代謝是互補的，它們在產生檸檬酸（紫色箭頭）處匯聚。谷氨酰胺的代謝產生草酰乙酸（OAA）和NADPH，這兩者都是將葡萄糖碳轉化為大分子所必需的。谷氨酰胺的代謝還補充了丙酮酸池，該池主要由葡萄糖形成。

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腫瘤的生長還會分泌乳酸、丙氨酸和氨。一部分乳酸可能被腫瘤中供氧良好的區域吸收并用作呼吸燃料。其他乳酸和丙氨酸則被輸送到肝臟并用來產生葡萄糖，這些葡萄糖隨后可以返回到腫瘤（Cori循環）。與此同時，氨可以通過尿素循環排出，或可能被輸送到肌肉中，在蛋白質分解和葡萄糖代謝過程中合成新的谷氨酰胺分子。Cori循環和假設的谷氨酰胺-氨循環均向腫瘤提供能量，但在其他參與的器官中耗費能量，從而提高全身能量消耗，這通常在癌癥惡病質中被觀察到。

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谷氨酰胺代謝作為藥理靶點

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除了可以為腫瘤細胞的快速生長和增殖提供能量的物質基礎，谷氨酰胺代謝還可以通過和細胞內的信號通路之間相互影響以保持腫瘤細胞的癌變特征。

例如，Myc通過上調谷氨酰胺相關基因ASCT2，使癌細胞能夠從細胞外空間最大限度地攝取谷氨酰胺。通過使用L-天冬酰胺酶和苯基丁酸從細胞外空間消耗谷氨酰胺，或者通過使用L-γ-谷氨?；鶎ο趸桨罚℅PNA）抑制依賴ASCT2的攝取，可以抑制谷氨酰胺的攝取。一旦谷氨酰胺進入細胞，就可以通過谷氨酰胺酶解代謝來提供NADPH或者輸出以促進TOR激酶的激活。

Myc通過上調GLS來促進谷氨酰胺向GA的轉化。GA到α-酮戊二酸的轉氨作用可以通過使用AOA來抑制。線粒體對α-酮戊二酸的代謝導致檸檬酸的產生，檸檬酸裂解成草酰乙酸，草酰乙酸還原成蘋果酸，通過蘋果酸酶（ME）將蘋果酸氧化為丙酮酸，以產生丙酮酸和NADPH。谷氨酰胺通過連續步驟代謝成草酰乙酸，使其成為主要的補充底物。這種代謝需要通過電子傳遞鏈再生NAD+，這個過程可以通過使用二胍類藥物，如苯甲雙胍和二甲雙胍來抑制。使用谷氨酰胺作為氨基酸交換器LAT1的底物可以通過BCH治療來抑制，TOR活性可以通過雷帕霉素治療來抑制。因此，靶向腫瘤細胞的谷氨酰胺代謝有望開發有效的治療藥物。

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▲谷氨酰胺代謝的藥理靶點

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谷氨酰胺代謝化合物庫?

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TargetMol 谷氨酰胺代謝化合物庫收集了565 種谷氨酰胺代謝相關的分子，可以用于相關的代謝研究和藥物開發，歡迎私信咨詢~

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參考文獻：

DeBerardinis RJ, Cheng T. Q's next: the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer.Oncogene. 2010;29(3):313-324. doi:10.1038/onc.2009.358

Wise DR, Thompson CB. Glutamine addiction: a new therapeutic target in cancer.Trends Biochem Sci. 2010;35(8):427-433. doi:10.1016/j.tibs.2010.05.003

Chen L, Cui H (2015) Targeting Glutamine Induces Apoptosis: A Cancer Therapy Approach. Int J Mol Sci 16(9), 22830–55.

Hensley CT, Wasti AT, DeBerardinis RJ (2013) Glutamine and cancer: cell biology, physiology, and clinical opportunities. J. Clin. Invest. 123(9), 3678–84.

Jin L, Alesi GN, Kang S (2016) Glutaminolysis as a target for cancer therapy. Oncogene 35(28), 3619–25.

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