??Venetoclax貨號T2119，?別名: GDC-0199, ABT 199, 維奈妥拉, ABT-199, ABT199。Venetoclax 是一種 Bcl-2 抑制劑 (Ki<0>，具有高效性、選擇性和口服活性。Venetoclax 可以誘導自噬和凋亡。

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圖??Venetoclax分子結構式

1.?作用機制

Venetoclax是一種靶向B細胞淋巴瘤-2 （Bcl-2）蛋白的特異性抑制劑。BCL-2是一個抑制細胞凋亡的蛋白質家族，該蛋白在細胞內動態平衡中起著重要的調節作用。生理狀態下，Bcl-2基因家族的大部分抗凋亡蛋白一般作為細胞器膜的整合膜蛋白被隔離起來，而促凋亡蛋白則以非活性的形式分布于胞液中或細胞質骨架上。一旦細胞受到凋亡信號刺激，促凋亡蛋白便在某些蛋白酶的作用下發生構象變化，從胞液中易位到細胞器膜上，尤其是線粒體外膜，并與膜上的抗凋亡蛋白發生相互作用，調控蛋白酶和核酸酶的活性，雙向調節細胞凋亡。Bcl-2在多種白血病和淋巴瘤中過度表達，Venetoclax通過結合Bcl-2蛋白，阻斷其與促凋亡蛋白質的結合，從而誘導細胞凋亡。

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圖 靶向抗凋亡?BCL-2 家族蛋白進行治療的藥物

2.?生物學應用

Venetoclax主要用于治療慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 和小型淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)。這些病癥中常見的是Bcl-2的過度表達，Venetoclax的作用可以促使這些癌細胞進入凋亡，從而減少腫瘤負擔。Venetoclax也被研究用于其他類型的白血病和淋巴瘤，如急性髓系白血病 (AML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL)等，但在這些領域的使用仍在臨床研究階段。

Venetoclax在2016年獲得了美國FDA的批準，全球第一款Bcl-2抑制劑，起初用于治療復發或難治性CLL。后來，Venetoclax在美國和其他國家逐漸擴展了適應癥范圍，Venetoclax在白血病和淋巴瘤治療領域取得了重要的進展，并被納入了許多治療方案中。該藥物通常用于配合其他化療藥物或免疫療法，以提高療效和降低癌癥復發的風險。

目前，Venetoclax的研究和臨床應用仍在繼續，尤其是針對更多類型的血液系統腫瘤的使用。隨著對其安全性和有效性的進一步了解，Venetoclax在白血病和淋巴瘤治療中的地位將繼續得到加強和確認，同時對于Venetoclax的耐藥性研究也更加深入。

3.?文獻精選

4.1文章標題：Suppression of multiple anti-apoptotic BCL2 family proteins recapitulates the effects of JAK2 inhibitors in JAK2V617F driven myeloproliferative neoplasms

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研究概覽：本文主要研究抑制抗凋亡?Bcl-2家族蛋白JAK2 的抑制劑在JAK2V617F驅動的骨髓增生性腫瘤（MPN）中的作用。實驗中發現調節內在的凋亡途徑可能是治療JAK2V617F誘導的 MPN的替代療法，破壞 Bcl-2 平衡不足以在細胞水平上治療 MPN，但它仍然可以控制髓樣擴張，且對臨床上一些并發癥有減緩癥狀的效果^[2]。

本文實驗中使用Bcl-2抑制劑Navitoclax （ABT-263，貨號T2101）、obatoclax和Venetoclax（ABT 199，貨號T2119）進行細胞實驗，并使用梯度濃度研究抑制劑對Bcl-2家族蛋白的抑制作用。

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圖??抑制?Bcl-2家族的多種抗凋亡蛋白可更有效地降低細胞活力

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4.2文章標題：Simultaneous quantification of venetoclax and voriconazole in human plasma by UHPLC-MS/MS and its application in acute myeloid leukemia patients

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研究概覽：venetoclax被認為是治療白血病的突破，但在藥代動力學方面具有廣泛的個體間變異性和藥物相互作用。本研究建立了一種簡單靈敏的超高效液相色譜-質譜串聯方法，并充分驗證了在人血漿中同時定量venetoclax和伏立康唑的方法^[3]。

本文研究中使用venetoclax作為血藥濃度檢測的標準品。

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圖 ?venetoclax谷濃度和峰濃度分布

4.3文章標題：ABT199/venetoclax potentiates the cytotoxicity of alkylating agents and fludarabine in acute myeloid leukemia cells

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研究概覽：研究發現venetoclax和烷化劑和氟達拉濱聯合用藥，可以增強烷化劑和氟達拉濱在急性髓系白血病細胞中的細胞毒性。

本文實驗中使用不同濃度的?venetoclax（1.1 nM – 260 nM）進行三種 AML 細胞系的毒性研究。

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圖 venetoclax與烷化劑和氟達拉濱聯合使用的細胞毒性

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參考文獻

[1] Adams CM, Clark-Garvey S, Porcu P, Eischen CM. Targeting the Bcl-2 Family in B Cell Lymphoma.?Front Oncol. 2019;8:636. Published 2019 Jan 8. doi:10.3389/fonc.2018.00636

[2]?Takei H, Coelho-Silva JL, Tavares Leal C, et al. Suppression of multiple anti-apoptotic BCL2 family proteins recapitulates the effects of JAK2 inhibitors in JAK2V617F driven myeloproliferative neoplasms. Cancer Sci. 2022;113(2):597-608. doi:10.1111/cas.15210

[3]?Gao P, Zhang W, Fang X, et al. Simultaneous quantification of venetoclax and voriconazole in human plasma by UHPLC-MS/MS and its application in acute myeloid leukemia patients.?J Pharm Biomed Anal. 2023;227:115279. doi:10.1016/j.jpba.2023.115279

[4]?Valdez BC, Murray D, Yuan B, Nieto Y, Popat U, Andersson BS. ABT199/venetoclax potentiates the cytotoxicity of alkylating agents and fludarabine in acute myeloid leukemia cells. Oncotarget. 2022;13:319-330. Published 2022 Feb 10. doi:10.18632/oncotarget.28193