癌癥，又稱惡性腫瘤，指的是控制細胞分裂的機制失常后，細胞異常增生和擴散導致的疾病。有一些癌癥是由于缺失腫瘤抑制蛋白后所引起的，這一類癌癥沒有可以直接針對的靶點，因為導致腫瘤發生的抑癌蛋白已經缺失了，我們無法靶向一個不存在的東西。

但是，在?Nature?期刊的一篇新論文中，圣裘德（St. Jude）醫院的研究團隊通過對橫紋肌瘤（RT）的研究發現，在 RT 的抑癌蛋白?SMARCB1?缺失后，靶向另一種受其影響且仍然存在于腫瘤的 DCAF5 蛋白（即“合成致死”效應），可以使得腫瘤細胞恢復到正常細胞狀態，且這種效果可在小鼠體內長期保留，為腫瘤治療帶來了新的思路。

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SMARCB1 屬于 SWI/SNF（也稱為BAF）復合物的一個亞基。SWI/SNF 復合物是一種多蛋白質復合物，參與調控基因表達和染色質重塑，從而影響細胞的生長、分化和增殖。

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當 SMARCB1 缺失或突變時，會導致 SWI/SNF 復合物的功能受損，從而引發某些類型的癌癥。如患有橫紋肌瘤腫瘤（RTs）和肉瘤的患者往往具有 SMARCB1 缺失，尤其在 RT 中，SMARCB1 是腫瘤發生的唯一驅動突變。因此，SMARCB1 被認為是一種腫瘤抑制基因，它的功能損失可能導致腫瘤的發生和發展。

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在這項研究中，研究人員利用癌癥依賴圖譜項目（DepMap）進行了 CRISPR 篩選，發現?DCAF5（CUL4–DDB1 E3泛素蛋白連接酶復合物的底物受體）是? SMARCB1 缺失后癌細胞存活所必需的。

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▲DCAF5在SMARCB1突變癌癥中是一種特定的依賴因子

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DCAF5 在 SMARCB1 缺失的情況下扮演著對 SWI/SNF 復合物的質量控制角色，促進有缺陷的 SWI/SNF 復合物的降解。這一降解過程是細胞癌變的關鍵所在。

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實驗中，研究人員對 G401 和 TTC549 RT 細胞進行了?western blot?分析，這些細胞接受了對照 shRNA（shCtrl）或針對 DCAF5 的 shRNA（shDCAF5）處理。

DCAF5 的沉默導致 SWI/SNF 亞基的水平增加，但對對照 SMARCB1 野生型 HCT116 細胞的影響較小。在 SMARCB1 缺失的 HEK293T 細胞中，DCAF5 的沉默增加了相同的 SWI/SNF 亞基水平，這種效應可通過表達 SMARCB1 消除。同時，在沒有 DCAF5 的情況下，SWI/SNF 亞基的降解速率顯著減慢，表明?DCAF5 能夠調節SWI/SNF的穩定性。

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▲DCAF5在SMARCB1缺失的細胞中靶向SWI/SNF亞單位進行降解

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此外，在 DCAF5 敲除后，SMARCB1 缺失的 SWI/SNF 復合物重新積累，結合到靶位點，并恢復足以逆轉癌變狀態的 SWI/SNF 介導的基因表達水平。簡單來說，敲除 DCAF5 可以讓腫瘤細胞從異常增生的擴散狀態恢復到正常細胞的增殖狀態。

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因此，導致癌癥發生的原因，并非由于 SMARCB1 功能本身的喪失，而是由于 DCAF5 介導的 SWI/SN F復合物降解所導致。

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▲DCAF5可作為治療靶點

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因此，SWI/SNF 與 DCAF5 之間的關系涉及到 DCAF5 在質量控制 SWI/SNF 復 合物中的作用，尤其是在 SMARCB1 缺陷的情況下，對癌癥發展具有重要影響。這也表明?通過治療靶向泛素介導的質量控制因子，可以有效地逆轉某些由腫瘤抑制基因復合物破壞驅動的癌癥的惡性狀態。

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小結

綜上，這項研究通過揭示DCAF5在SMARCB1突變癌癥中的關鍵作用，以及通過穩定SWI/SNF復合物來逆轉癌癥狀態的機制，為開發針對其他腫瘤抑制子復合物破壞引起的癌癥的治療策略提供了新思路。

通過針對DCAF5進行靶向治療，可以有效地逆轉某些癌癥的惡性狀態，為開發更具針對性和有效性的治療方法提供了基礎。

參考資料：

[1]?Radko-Juettner, S., Yue, H., Myers, J.A. et al. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07250-1

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