提到PTSD，相信大家都不會陌生，PTSD（Post-Traumatic Stress Disorder）是創傷后應激障礙的縮寫，是一種嚴重的心理疾病，據調查，世界大約 70% 的人在他們生命中的某個時刻至少遭受過一次創傷事件，其中近 6% 的受過創傷的人往往會患上PTSD。這些創傷性事件可能是戰爭、自然災害、意外事故、身體傷害、家庭暴力等。

PTSD會導致患者長期經歷創傷性事件的回憶、噩夢、焦慮、憤怒、失眠等癥狀，嚴重影響生活質量。

PTSD有治療方法嗎？

許多 PTSD 患者會嘗試使用酒精或娛樂性藥物緩解癥狀，但這治標不治本，而且還會隨時間發展為“物質使用障礙”。

心理治療是PTSD治療的核心，治療極為復雜，而抗抑郁藥物被視為 PTSD 的一線治療，但是這些藥物并不能治療PTSD本身。

PTSD從機制上來看可視作一種長期泛化的恐懼反應，因此，了解恐懼感是如何泛化的或有利于PTSD的治療。但導致大腦在沒有威脅的情況下仍然會產生恐懼感的機制仍是一個謎團。

不過，在2024年3月15日，自美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員于?Science?期刊發表了一篇論文：Generalized fear after acute stress is caused by change in neuronal cotransmitter identity. 揭示了這種泛化的恐懼體驗發生時大腦的變化，并研究了這些變化是如何促成恐懼感的，有助于治療包括PTSD在內的這類精神疾病。

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實驗中，通過在小鼠中進行條件性足部電擊，在不同情境下測試恐懼反應，發現強電擊引發了泛化恐懼，同時導致5-HT神經元的谷氨酸到γ-氨基丁酸（GABA，一種神經遞質，是中樞神經系統中的主要抑制性神經遞質之一，在大腦中起著調節神經元活動的作用）的轉換。

而弱電擊只產生條件性恐懼，不觸發泛化恐懼。揭示了泛化恐懼與神經遞質轉換的關聯。

▲強烈的足部電擊引起泛化恐懼

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進一步的分析發現，當小鼠受到強烈足部電擊后，5-HTlwDR神經元在投射到多個與恐懼反應相關的核團（如中央杏仁核、側腔體核、下丘腦旁核和側視丘腦）的軸突末端上，從谷氨酸轉運蛋白3（VGLUT3）轉變為γ-氨基丁酸（GABA）轉運蛋白（VGAT）。通過在投射到側視丘腦和中央杏仁核的神經元中抑制GABA表達的方法，研究人員發現這些轉變對抑制恐懼的泛化起到了關鍵作用，并且5-HTlwDR神經元中GAD67的增加對恐懼泛化至關重要。

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▲調節泛化恐懼的轉換神經元投射到中央杏仁核和側視丘腦

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研究者還研究了PTSD患者死后的大腦。在患者的大腦中也證實了類似的谷氨酸-GABA 神經遞質轉換。

足部電擊作為一種應激刺激，激活了下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，導致5-HTlwDR神經元發生VGLUT3至GAD67的轉變。這種轉變進一步導致恐懼反應在不同環境中的泛化。通過抑制HPA軸的活化，研究人員發現能夠阻止VGLUT3至GAD67的轉變以及恐懼反應的泛化。此外，研究還發現通過阻斷皮質酮合成或皮質酮受體的作用，同樣可以減輕這種轉變和泛化。這些發現揭示了HPA軸在調節恐懼記憶和相關疾病中的重要作用

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▲CRH/CORT/GR信號通路的激活導致了5-羥色胺神經元的轉換和泛化恐懼

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接下來研究人員還使用，氟西汀（一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，用作抗抑郁藥）能夠減輕應激誘導的條件恐懼。

他們測試了氟西汀對泛化恐懼的影響，發現及時給予氟西汀治療可以部分減輕條件恐懼，在泛化恐懼的新環境中完全消除凍結反應（小鼠感覺到危險或恐懼而采取的一種自我保護措施，即完全停止了活動），并完全恢復探索行為。

進一步研究表明，氟西汀及時治療能夠阻止5-羥色胺側翼腹部神經元中GAD67的增加和VGLUT3的丟失，而延遲治療則無法阻止這種轉變。研究還發現，在5-羥色胺側翼腹部神經元中引入VGLUT3至GAD67的轉變能夠完全阻止氟西汀對泛化恐懼的抑制作用。

因此，氟西汀通過干擾VGLUT3至GAD67的轉變來抑制泛化恐懼。

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▲及時使用氟西汀通過干預5-羥色胺神經元的共遞質轉換，阻斷了泛化恐懼。

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小結：

該研究結果表明，急性應激會在小鼠中誘發泛化恐懼，并導致5-HT神經元在背側丘腦核側翼區從谷氨酸和VGLUT3轉變為GABA和GAD67的持續釋放轉換。而覆蓋這種轉換可以防止泛化恐懼的產生。

神經遞質轉換可能發生在多個腦區，如前額葉皮質，在這些區域中，GABA/谷氨酸比例會因應激而改變。成年和發育中的嚙齒動物神經系統中的神經遞質轉換與應激、藥物或感染引發的異常行為有關，并且與癲癇或脊髓損傷引起的康復有關。

這項研究揭示了創傷后應激障礙（PTSD）等疾病中產生慢性泛化恐懼的機制。當小鼠遭受強烈沖擊后，這種轉換和泛化恐懼大約會在小鼠中持續4周。據推測，小鼠中的這段時間相當于人類的3年以上，比慢性PTSD的臨床診斷所需的3個月更長。

此外，研究發現在應激后立即給予氟西汀可以阻止神經遞質轉換并消除泛化恐懼，但在轉換發生且恐懼感顯現后則無效。有效治療的短暫時間窗口可能解釋為什么患有長期疾病史的PTSD患者對選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）反應較差。

截至目前，我們仍沒有確定特定靶向轉換神經元的分子標記物。未來的研究可以朝這方向擴展，并探索逆轉轉換是否能夠治療泛化恐懼。

5-羥色胺早期是從血清中發現的，又名血清素，是衍生自色氨酸的單胺神經遞質。廣泛存在于哺乳動物組織中，主要位于CNS 和胃腸道，調節神經傳遞、胃腸動力、疼痛感知、止血、饑餓和心血管功能。血清素受體是在中樞和周圍神經系統中發現的一組G 蛋白偶聯受體(GPCR)和配體門控離子通道(LGIC)，可分為七個亞科，至少有十四種受體亞型已被發現，它們同時介導“興奮性”和“抑制性”神經傳遞，影響各種生物學和神經學過程，因此血清素受體是多種藥物的靶標，包括許多抗抑郁藥，抗精神病藥，減食欲藥，止吐藥，胃動力藥和抗偏頭痛藥。

TargetMol 5-羥色胺分子庫包含275 個靶向血清素的小分子化合物，主要用于神經系統類疾病的藥物研發，可用于高通量、高內涵篩選。

·?275種生物活性小分子化合物，用于高通量、高內涵篩選；

·?特異性靶向血清素受體，如： 5-HT1、5-HT2、 5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7等；

·?結構多樣，藥效顯著，可滲透細胞；

·?詳細的說明書，化合物結構、靶點信息、IC50值、活性描述等；

·?NMR、HPLC/LCMS等多種檢測技術保證產品結構正確，純度高，減少假陽性。

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參考文獻：

Li HQ, Jiang W, Ling L, et al. Generalized fear after acute stress is caused by change in neuronal cotransmitter identity.Science. 2024;383(6688):1252-1259. doi:10.1126/science.adj5996

Martinez-Calderon J, Villar-Alises O, García-Mu?oz C, Pineda-Escobar S, Matias-Soto J. Multimodal exercise programs may improve posttraumatic stress disorders symptoms and quality of life in adults with PTSD: An overview of systematic reviews with meta-analysis.Clin Rehabil. 2024;38(5):573-588. doi:10.1177/02692155231225466

Bommaraju S, Dhokne MD, Arun EV, Srinivasan K, Sharma SS, Datusalia AK. An insight into crosstalk among multiple signalling pathways contributing to the pathophysiology of PTSD and depressive disorders.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2024;131:110943. doi:10.1016/j.pnpbp.2024.110943

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