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眾所周知，腫瘤有多種分類方法，除了良性、惡性之外，還有轉移性腫瘤、原位腫瘤，以及科學研究中的”冷腫瘤“、”熱腫瘤“之分。但這里的冷熱可不是指溫度，而是腫瘤里面包含免疫細胞的多少。

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冷腫瘤?通常指的是在腫瘤微環境中?缺乏充足的免疫細胞浸潤?的腫瘤。這些腫瘤通常不太容易受到免疫治療的影響，因為它們缺乏與免疫系統的有效互動。

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與之相反，熱腫瘤?是指腫瘤微環境中?存在大量免疫細胞浸潤和活躍?的腫瘤。這些腫瘤通常對免疫治療更為敏感，它們能夠激發免疫系統對腫瘤細胞的攻擊。

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因此，使”冷腫瘤“轉化為”熱腫瘤“也是目前腫瘤治療領域的熱點之一。那么，如何讓冷腫瘤能順利轉化變身呢？

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在?Science Immunology?期刊的一篇新論文中，德克薩斯大學西南醫學中心 JINMING GAO 教授團隊在線發表了一種新型方法，通過將?cGAMP?嵌入到 PC7A 納米粒子中形成聚合 STING 激活納米顆粒（PolySTING），創造了一種“ shock-and-lock ”的雙重 STING 激活機制，結合了 cGAMP 引發的爆發性 STING 激活和 PSC7A 引發的非經典、持續活性，可有效消除腫瘤。這種方法同樣適用于”冷腫瘤“類型。

▲點擊圖片可跳轉原文

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小貼士

cGAS-STING 信號通路是細胞內的一套預警系統，當病毒或癌細胞染色體的 DNA 進入細胞質中時， cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）能直接識別病原體來源的DNA，將ATP和GTP催化合成為cGAMP，cGAMP能夠結合并活化STING蛋白，從而激活下游免疫信號通路，介導I型干擾素的產生，引發免疫應答。

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最新研究中，研究人員開發的 PolySTING 納米粒子具有較小的直徑（25 ± 3 nm）和球形形態。在 THP1-Lucia ISG 細胞中表現出強大的 IFN-β 表達（>250倍生理鹽水對照組），與 cGAMP 或 PSC7A NP（另一種cGAMP載體）相比具有更持久的 STING 激活效果。

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▲PolySTING合成示意圖

PolySTING是對冷、熱腫瘤均有效的STING激動劑

實驗中，研究者利用青霉素 5（Cy5）標記的 PolySTING 來量化 MC38 結腸癌腫瘤內注射后的納米粒子生物分布。根據分析，PolySTING 在腫瘤和腫瘤引流淋巴結（tDLNs）中積聚豐富，免疫細胞對納米粒子的攝取明顯高于癌細胞。

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▲在對Cy5標記的PolySTING進行腫瘤內注射后，在MC38腫瘤和腫瘤引流淋巴結（tDLNs）中，Cy5陽性細胞在細胞群體中的百分比

此外，PolySTING 治療不僅在原發性腫瘤上抑制了生長，還在肺部生成了系統免疫，對轉移性 4T1 病灶的形成也有抑制作用。PolySTING 治療比 PD-1 阻斷劑對減少轉移更有效。在 MC38 和 B16F10 遠端腫瘤模型中，PolySTING 在注射在原發性腫瘤后抑制了遠端腫瘤的生長。與 PD-1 的聯合治療產生了治療協同作用。治愈的小鼠顯示出長期的 T 細胞記憶。

▲PolySTING治療導致腫瘤完全消失

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數據分析表明，PolySTING 治療產生了強效的系統免疫，誘導了長期免疫記憶，有著廣泛的抗腫瘤效應。

全新作用途徑

除了確定 PolySTING 的抗腫瘤效應外，研究者還在小鼠實驗中發現，PolySTING 介導效應至關重要的免疫細胞亞群——1型常規樹突狀細胞 (cDC1s)。

PolySTING 注射后，在 MC38-OVA 腫瘤中可?誘導較強的 cDC1 活化水平和細胞毒性 T 細胞反應。

與 Adu-S100（另一種STING激動劑）相比，PolySTING 組中 MC38-OVA 腫瘤中的 cDC1 數量增加了 2.4 倍，與葡萄糖對照組增加了 7.1 倍。cDC1 中的抗原呈遞能力顯著增強，包括 CD8α⁺和CD103⁺?cDC1 的抗原呈遞能力提高。此外，PolySTING 處理還提高了 cDC1 的共刺激因子（如CD86）的表達水平，相較 Adu-S100 組超過 15 倍。

并且，PolySTING 激活的 DC 還導致腫瘤微環境和 tDLNs 中 OVA 特異性?CD8⁺?T 細胞的產生顯著增加。

▲cDC1驅動STING介導的腫瘤排斥反應

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總的來說，PolySTING 特異性靶向 cDC1 并依賴 cDC1 中 STING-I-IFN 激活產生抗腫瘤免疫效果，其機制涉及對 cDC1 的選擇性激活、STING-I-IFN 的激活、促進 DC 細胞的活化和抗原呈遞，增強 CD8⁺?T 細胞的活性，引發腫瘤特異性免疫反應，從而實現抗腫瘤效果，且其效用相較于已知的 STING 激動劑（如Adu-S100）更好。

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研究還進一步通過接受臨床化療的患者發現了 cDC1 中 STING 激活的免疫標志物組合——XCR1⁺STING⁺CXCL9⁺，可能作為癌癥患者對治療反應的預后臨床生物標志物。

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小結

綜上，該研究開發了一種具有“ shock-and-lock ”雙重激活機制的聚合物STING激動劑（PolySTING），并系統性地探討了PolySTING在腫瘤清除中的貢獻，強調了1型常規樹突狀細胞 (cDC1s)對于STING介導的腫瘤至關重要，為STING介導的癌癥免疫治療提供了一種有希望的方法

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參考資料：

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[2] Zhao B, Du F, Xu P, Shu C, Sankaran B, Bell SL, Liu M, Lei Y, Gao X, Fu X, Zhu F, Liu Y, Laganowsky A, Zheng X, Ji JY, West AP, Watson RO, Li P. A conserved PLPLRT/SD motif of STING mediates the recruitment and activation of TBK1. Nature. 2019 May;569(7758):718-722. doi: 10.1038/s41586-019-1228-x. Epub 2019 May 22. PMID: 31118511; PMCID: PMC6596994.

[3]Imler Jean-Luc, Cai Hua, Meignin Carine and Martins Nelson 2024Evolutionary immunology to explore original antiviral strategiesPhil. Trans. R. Soc. B3792023006820230068.

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