隨著ICH相關指導原則在我國的逐步實施，國際通用的研發和控制理念也逐步在國內推行，對于藥品質量控制不再僅依靠終產品檢驗，而是通過將質控點前移，從源頭控制、過程控制和終點控制整體去把握產品質量。制劑的中間產品/待包裝產品（即注冊申報資料中的中間體）作為過程控制的關鍵部分，不僅要關注它們的質量標準（如項目設置的全面性及合理性），還要關注它們的貯藏條件和存放時限。中間產品/待包裝產品質量作為生產過程控制是產品符合質量標準的重要保證，需引起足夠重視。生產工藝通常包括一系列的單元操作，是將中間產品加工成待包裝產品的過程[1]。中間產品指完成部分加工步驟的產品，尚需進一步加工方可成為待包裝產品；待包裝產品指尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產品[2]。存放時限是指物料（預處理后原材料、中間產品和待包裝產品）在規定條件下存放并確保能持續符合既定質量標準的時間[3]。在生產中中間產品/待包裝產品可能會因為企業生產排產、異地轉運等情況有短暫的貯藏時間，在該時間段內如出現穩定性問題，會影響后續的生產工序，甚至產品質量。例如，硝苯地平遇光易降解，中間產品/待包裝產品如果包裝或者存放條件不當有可能發生降解反應，影響產品的有效性和安全性；阿莫西林克拉維酸鉀易吸濕，如儲存不當，中間產品（顆粒）可能會吸濕，從而導致壓片時黏沖，同時也易降解產生雜質。存放時限研究可以確定物料在加工結束到下一工序之前適于保持混合或待包裝等狀態的時間，建立不同生產工序物料保存的時間限度，確保物料的質量在存放時限內不會超出驗收標準。在產品研發過程中，應根據產品特性，基于風險進行存放時限研究，為預處理后的原材料、中間產品/待包裝產品質量變化提供數據支撐，以保證終產品符合質量標準的要求。依據《藥品注冊管理辦法》，核準的藥品生產工藝是藥品注冊證書的一部分。對于非連續生產的情況，藥品生產工藝中應包括中間產品/待包裝產品的貯藏條件及時限信息。目前國內尚無有針對性的供生產企業研究參考的審評指導原則，本文結合各監管機構存放時限研究相關技術指南和當前國內審評技術要求，以口服固體制劑包衣片生產過程為例，分析中間產品/待包裝產品存放時限研究的主要內容，并提出相應的研究建議，以期為中間產品/待包裝產品的存放時限研究提供指導和參考。2015年WHO發布了世界衛生組織技術報告系列992附錄4存放時限研究通用指南（GeneralGuidance on Hold-time Studies）[3]，該指南主要關注非無菌固體制劑保存時間研究設計中要考慮的問題，其中描述的許多原則也適用于其他劑型。該指南[3]指出生產商應確保其生產的產品安全、有效且符合預期用途，應建立系統確保藥品按照經驗證的工藝生產，生產過程中各物料如涉及存放應設定適當的存放條件和時間，確保物料的存放對后續生產以及產品穩定性、安全性、有效性和中間產品/待包裝產品質量不會產生不良影響，WHO要求確定可接受的最長存放時限，通常選擇1個或多個批次的物料、中間產品或待包裝產品來確定存放時限，但也要結合物料的特點和其他相關方面，通過風險評估來確定適當的批次，以確保中間產品和待包裝產品在投入下一工序前，不會產生超出標準規定的情形。中間產品和待包裝產品的存放時間不應超過規定的存放時限。美國cGMP[4]中規定，應該對存放時限進行驗證，以確保中間產品和待包裝產品可以保持到下一個生產工序而不存在任何對產品質量的不利影響。FDA人用藥品和生物制品包裝系統密封性指南（Guidance for Industry Container Closure Systems forPackaging Human Drugs and Biologics）[5]里提及如果生產商計劃儲存待包裝藥品，應提供穩定性數據，以證明在所述容器中延長儲存時間不會對藥品產生不利影響。FDA聯邦法規第21條食品藥品指南26（CFRCode of Federal Regulations Title 21，GuidanceNumber：026 ）[6]中提及需要進行存放時限研究的樣品有（1）中間產品：制粒用溶液、顆粒、干粉混合物、片芯（包衣前）、包衣溶液或者混懸液、緩釋微丸或者微球；（2）待包裝產品：散裝片（包裝前），散裝膠囊（包裝前），待包裝的溶液、混懸劑和半固體（包裝前）。一般來說，中間產品，如干燥、整粒后的顆粒和混合物可自生產之日起存放長達30天；丸芯、緩釋微丸或微球的儲存貯藏不超過30天；待包裝片劑和膠囊從生產之日起保存30天，在使用前無需重新檢測；黏合劑和包衣液在配制后24小時內使用；溶液和半固體（混懸液、乳膏和軟膏）產品保存不超過5天不必進行存放時限研究。但如果超出上述時限使用，則應提供穩定性研究數據。通常，驗證存放時限可使用1個批次，可在中試規模批次開發期間、工藝驗證期間收集數據，或通過歷史性回顧批次數據，或作為偏差（進行適當檢測）的一部分進行數據收集，以證明存放時間的合理性。如果待包裝產品在最終包裝之前用散裝容器運輸，則應進行模擬研究以證明不利的運輸及氣候條件不會影響其穩定性。存放時限應在SOP和批生產記錄中規定。另外，FDA藥品注冊申報資料3.2.P.3.4項（Guidance for IndustryM4Q：The CTD—Quality）[7]中要求提供關于中間產品存放的相關信息。EMA在其官網藥品質量的問答（Q&A）部分發布了關于待包裝產品穩定性研究的相關答復（Stability - Stability Issues of Pharmaceutical BulkProducts Use in Manufacture of the Finished Product）[8]。當待包裝產品的存放時間延長（即固體口服劑型超過30天）時，EMA建議提交待包裝產品擬定包裝密封系統適用性以及存放時限的證據。EMA的成品制劑生產指南（Guideline onManufacture of the Finished Dosage Form）[1]中說明，在某些情況下，中間產品可能會被儲存，如果有必要的話，在進行下一步工序之前用合適的容器進行轉移，同時中間產品也需要經過檢測，且任何增加的檢測項目都需要提供，以保證產品質量屬性沒有改變。中間產品的存放時間驗證屬于GMP事項，通常不需要在上市許可申請中例行提交。然而，某些特殊類型的產品（例如無菌制劑、生物制劑）可能要求提交與這類產品存放時間驗證相關的數據，應根據特殊產品的特性加以考慮。待包裝產品如果在包裝前需要儲存，應明確溫度、濕度和其他環境條件。如有必要，待包裝產品的最長存放時間或者從起始物料開始生產到完成包裝進入最終的市售包裝容器的最長批生產時間應該要說明，并提供適當的證明和支持性數據（比如在工藝驗證研究時進行最長存放時間挑戰試驗或者提供待包裝產品專屬的穩定性研究資料）。任何延長儲存或生產時間的情況都應該說明理由，并符合GMP的要求。過程時間限度應經過評估并盡量控制在較短時間內，以保證產品質量。通常來說，延長儲存時間意味著口服固體制劑超過30天、無菌產品超過24小時。如有必要，應提供至少2批試驗批的存放時間穩定性研究數據。進行穩定性研究的溫度和濕度條件應考慮預期的待包裝產品存放條件。當計劃在生產場地間轉移待包裝藥品（中間產品）時，穩定性研究還應考慮運輸期間的持續時間和條件。短期或者較長時間暴露在偏離設定儲存條件下的影響需要經過討論，如有必要，可通過加速或長期穩定性研究來支持。EU GMP附件1無菌產品的生產（Manufactureof Sterile Products）[9]要求，無菌制備和加工的各個階段的持續時間應限制在定義和驗證的最長時間內，保存時間應經過論證和驗證。我國2010版GMP[2]規定：中間產品和待包裝產品應當在適當的條件下貯存。持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產品。例如，當待包裝產品在完成包裝前，或從生產廠運輸到包裝廠，還需要長期貯存時，應當在相應的環境條件下，評估其對包裝后產品穩定性的影響。此外，還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。同時還提及軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規定貯存期和貯存條件。新版《口服固體制劑：藥品GMP指南》[10]對生產過程中的物料和中間產品存放期限提出相應的技術要求，生產過程中每一種中間產品都應制定儲存期限，儲存期限與包裝形式、貯存條件等密切相關，儲存期限應根據驗證結果確定。2020年5月國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》[11]，要求工藝驗證要涵蓋保持時間（含化學和微生物）的驗證。
藥品審評中中間產品/待包裝產品存放時限研究常見問題
對于生產過程中需要長時間貯存或需要特殊貯存的中間產品/待包裝產品的存放研究，審評中發現有的申請人不是非常重視，沒有與最終的生產工藝進行關聯，存在提交的資料不能支持擬定的存放時限和貯藏條件的情況，常見問題如下：（1）未提交中間產品/待包裝產品存放時限相關研究資料。（2）考察項目不全面（如缺少微生物限度考察、有關物質等），不能充分反映樣品的質量變化等。（3）研究設計不嚴謹，如取樣點不具有代表性，考察時間點未涵蓋實際生產中最長的儲存時限；樣品的存放環境、包裝材料不支持擬定的貯藏條件，例如甲硝唑見光易降解，如果中間產品直接以聚乙烯透明袋包裝，未避光保存，可能導致中間產品/待包裝產品有關物質明顯增加，甚至不合格。（4）研究項目未涵蓋關鍵中間產品，如未對總混后顆粒的存放時限進行研究，如總混顆粒在存放過程中吸濕，可能會導致壓片時流動性不好，可壓性變差。生產企業在產品開發階段缺乏對中間產品/待包裝產品存放時限的充分研究，不僅會影響審評過程中對產品質量的整體判斷，還有可能在后期產品上市生產時由于缺乏指導性和支持性數據，從而導致成品存在一定的質量風險。
存放時限通常應在產品上市前確定，可以在中試規模或放大生產中進行存放時限研究，并在商業化規模的工藝驗證中進行驗證確認。此外，涉及工藝、設備、貯藏條件、原輔料和包材發生變更時，需要通過風險評估來判定是否需要對存放時限進行重新研究[3]。一般采用多批代表性批次樣品進行存放時限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的風險評估來確定研究批次。目前，主要通過穩定性試驗積累數據，確定存放時限，也可以通過使用前再檢測的方式來確保其能夠用于生產。樣品存貯的環境條件應與暫存區域/生產工序的條件相同[3]，開發過程中不同劑型中間產品/待包裝產品的存放時限需考察的內容各有側重，申請人應結合劑型、中間產品/待包裝產品的特點，合理設計考察時間點和檢測項目。片劑一般采用混粉直壓、干法或濕法制粒工藝生產，有時根據需要可能還會進行包衣操作。不同生產工藝所制得中間產品/待包裝產品也有所不同，存放時限的研究應結合生產工藝來確定。根據需要的貯存條件、加工過程的時間以及存放環境的潛在影響，基于風險評估和產品的需求對關鍵工序進行劃分。口服固體包衣片劑生產典型工藝流程圖及存放時限的研究工序見圖1。存放時限研究工序的選擇很重要，研究工序確定后，需要評估研究考察時間點和檢測項目。時間點的選擇可根據物料的狀態并結合產品特性，設定不同的考察時間點。不同生產工序制得的樣品的檢測項目可不一致，檢測項目應能反映產品質量的變化情況，酌情考慮可能影響其質量、安全性及有效性的指標，對相關物理、化學、生物學和微生物學等指標進行檢測。W H O 存 放 時 限 研 究 通 用 指 南 （ G e n e r a l Guidance on Hold-time Studies）[3]中提供了可供參考的存放時限研究的案例，主要以口服固體包衣片劑為例匯總了相關存放時限研究的工序、考察時間點和檢測項目（見表1）。其中，研究的工序、考察時間點和檢測項目僅供參考，申請人可根據實際生產需求，結合具體品種的有效期、性質特點等進行風險評估，根據評估結果合理進行設定。研究過程可以延長以超過預定的最長時間，但沒有必要延長到檢驗結果超出標準[3]。2020年6月國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心在互動交流的問題答復[12]中說明暫存時限樣品在進行穩定性考察時，樣品需滿足以下條件：（1）產品應在相應的環境條件下儲存（模擬最惡劣的貯存條件，可用恒溫恒濕箱或真實的貯存條件）；（2）產品數量足夠且應具有代表性；（3）產品的包裝容器應與商業化生產產品相同或相似。實際研究中筆者建議申請人根據制劑中間產品/待包裝產品的特性制定存放時限的研究方案，取樣量應滿足考察的要求，同時還要考慮取樣的代表性，應能真實反映樣品的實際存儲情況。同時樣品存放的環境條件應與暫存區域/生產工序的條件相同，例如，顆粒和素片可放在車間中間站中考察。存放時限研究中所用的存儲容器應與生產中所用的包裝相同或者等效，例如，中間產品/待包裝產品在進行下一步工序前是置于雙層聚乙烯袋中，然后放入不銹鋼物料桶中遮光保存，那么在進行中間產品/待包裝產品存放時限考察時，也應采用相同條件進行試驗；當原始包裝容器體積過大時，也可選擇采用等效包裝進行研究，應說明選擇依據提供研究資料；同時，存放時限研究還應避免過度包裝，如采用多層避光袋加包裝桶；應考慮實際生產中可能的最差存放情況[3]等，如采用長時間貯藏后的中間產品/待包裝產品生產的成品進行穩定性研究等。如果存在跨車間轉移，還應考慮轉移時間和轉移條件，必要時進行加速試驗以證明短期偏離貯藏條件時的穩定性。試驗研究所涉及的分析方法均應進行全面的方法學驗證，關注分析方法能否滿足檢測要求，如檢測含量較低的降解雜質時，對檢測方法的靈敏度要尤其關注。進行中間產品/待包裝產品存放時限研究的質量標準一般應嚴于放行/貨架期的質量標準，以保證中間產品/待包裝產品更好地得到控制。在設定質量標準時，需要結合產品已有的穩定性研究資料。對于特定的產品，還需要考慮微生物限度，必要時應進行考察[3]。容器的頂部空間對中間產品/待包裝產品的質量有一定的影響，對于易氧化產品，可能存在降解風險，存放時限研究應代表最差情形時的條件。在這種情況下，頂部空間與受試容器容量的比例應至少大于常規生產中可能的最大情形（特別要考慮半滿容器）[3]。建議在考察顆粒或混粉樣品時，應適當考慮商業化生產混合容器的體積和容器內物料高度對粉體學性質的影響。有文獻[13]報道，如果存放時限研究樣品在60天的考察點符合要求，一般認為該階段的存放時限可達45天。同樣，如果考察時限超過72小時間隔，一般存放時限定在48小時比較合理。通常，中間產品/待包裝產品存放時間不應超過設定的存放時限。申請人應根據中間產品/待包裝產品的穩定性研究結果和實際生產需要擬定合理的存放時間。
藥品的劑型眾多，在非連續生產中，許多劑型如片劑、膠囊、顆粒劑、口服溶液、半固體（混懸劑、乳膏/軟膏）等均需在風險評估基礎上并結合品種特點等開展必要的中間產品/待包裝產品存放時限的研究。本文主要通過法規指南及審評技術要求等方面對藥品生產過程中中間產品和待包裝產品的存放時限進行了探討，并以口服固體包衣片生產過程為例，探討了存放時限研究過程中應考慮的關注點。中間產品/待包裝產品存放時限研究為藥品生產研究的一部分，建議結合產品自身特點，通過風險評估確定研究項目及方案；再按照方案進行系統性研究；最終基于研究結果擬訂中間產品/待包裝產品存放時限的控制策略。在通過風險評估確定研究項目及方案過程中，企業應充分收集產品特性、工藝特點、生產環境和設備以及生產需求等相關信息，參照ICH Q8和ICH Q9[14-15]等，有效利用風險評估工具，設計合理的研究工序、考察時間點以及考察項目，進行綜合評估，以可靠的試驗數據為依據，確定合理的存放時間限度。存放時限的最終確定應有充分的數據支持，而不能單靠經驗或風險評估的結果。企業應在下一生產工序之前保證中間產品和待包裝產品的質量滿足驗收標準，為最終成品上市放行保駕護航。聲明:本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
