肥胖一直是公眾所密切關注的重要議題，2023世界肥胖圖譜（The World Obesity Atlas 2023）顯示，如果我們不采取任何行動，那么到2035年，全球超重和肥胖人口將會超過40億。隨著肥胖人口增加以及在胰高血糖樣肽-1（GLP-1）類減重藥物上的突破，近期產(chǎn)業(yè)界減重療法管線也大幅增長。IQVIA近期對當前全球減肥藥物的研發(fā)管線進行了盤點。今日藥明康德內(nèi)容團隊將根據(jù)此報告并結(jié)合公開資料與讀者分享這一報告的精彩內(nèi)容。
近年來，產(chǎn)業(yè)界也已成功開發(fā)出多款療效喜人的新型減重藥物，尤其是原本被用于治療糖尿病的一類以胰高血糖樣肽-1（GLP-1）為靶點的療法。例如，來自諾和諾德（Novo Nordisk）的GLP-1受體激動劑司美格魯肽（semaglutide）在2017年獲批糖尿病適應癥（商品名：Ozempic）后，因其在受試者身上產(chǎn)生的顯著減重效果，于2021年順利將肥胖癥（商品名：Wegovy）的適應癥收入了囊中。禮來（Eli Lilly）開發(fā)用于治療糖尿病的GLP-1、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體雙重激動劑tirzepatide在臨床試驗中同樣表現(xiàn)出了出色的減重效果，在2022年獲批用于治療2型糖尿病后，時隔1年半再次獲批新適應癥，用于治療肥胖癥。這類新興減重藥物截至目前已造福了不少肥胖患者。在GLP-1類療法的成功基礎上，當前減重藥物的開發(fā)也朝著靶點多元化、口服劑型（相比于注射劑，患者的依從性更好）以及突破減重效果瓶頸這三項趨勢前進。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)，除了8款已獲美國FDA批準的減肥療法，目前還有115種減肥療法正處于研發(fā)階段，其中61項正處于1期臨床階段，46項正處于2期臨床階段，8項正處于3期臨床階段。而不論是在已獲批的減肥療法還是在研療法中，GLP-1類藥物（包括靶向GLP-1、GIP或胰高血糖素等腸促胰島素信號通路的藥物）的占比都超過了三分之一。已獲批的8項療法中有3項是GLP-1類藥物，在研療法中有約36%（42/116）的療法屬于此類療法。其余開發(fā)目標還包括胰淀素類似物、胃和胰脂肪酶抑制劑、阿片受體拮抗劑、大麻素受體抑制劑等。▲獲美國FDA批準的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊根據(jù)參考資料[1]制表）目前，盡管只有8種藥物處于3期臨床試驗階段，但業(yè)內(nèi)專家預計，未來會有更多的減肥療法以非傳統(tǒng)的方式迅速進入3期臨床試驗階段。正如已經(jīng)獲批的幾種GLP-1類藥物所展示的那樣，這些藥物最初是針對糖尿病的治療而獲批的，之后才新增了肥胖癥的適應癥，它們并未遵循典型的從1期臨床到3期臨床的上市路徑。▲進入3期臨床階段的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊根據(jù)參考資料[1]制表）在全球減肥療法研發(fā)管線中，超過半數(shù)（61/115）依然處于1期臨床階段，其中禮來、諾和諾德和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）處于該階段的在研療法數(shù)量最多，分別為6款、5款和4款。阿斯利康（AstraZeneca）、百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）、諾華（Novartis）、安進（Amgen）、賽諾菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）等大型醫(yī)藥公司也開始在這一領域布局，擁有各自的早期候選療法。▲進入1期臨床階段的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊根據(jù)參考資料[1]制表）如文章開頭提到的，除了提高減肥療法的減重效果，開發(fā)口服形式的減肥療法也是各公司正在加大力度追趕的目標之一。根據(jù)IQVIA的分析，這些現(xiàn)有的在研療法中，約50%是皮下給藥形式的，46%的給藥途徑為口服。雖然口服療法是患者迫切需求的，但業(yè)內(nèi)人士表示，這些療法需要大規(guī)模的臨床試驗以及大量的后續(xù)隨訪來確認療效。▲進入2期臨床階段的減肥藥物（圖片來源：藥明康德內(nèi)容團隊根據(jù)參考資料[1]制表）今年以來，已有多家公司的減肥療法紛紛公布了積極進展。- 安進（Amgen）公司的抗體多肽偶聯(lián)藥物（antibody-peptide conjugate）AMG 133在1期臨床試驗中，每月只需1針，治療85天使肥胖患者體重降低了14.5%（約26斤）。AMG 133在靶向胃抑制肽受體（GIPR）的單克隆抗體的特定位點上偶聯(lián)了兩個GLP-1類似物，在激活GLP-1受體的同時抑制GIPR。
▲AMG 133是一款GLP-1受體激動劑和GIPR拮抗劑（圖片來源：參考資料[3]）- 諾和諾德在2024年資本市場日（Capital Markets Day 2024）期間公布了其口服GLP-1和胰淀素的長效共激動劑amycretin的最新臨床試驗結(jié)果。在這項包含16位患者的小型1期試驗當中，患者在接受治療12周后其體重下降幅度達13.1%，相較之下，安慰劑組患者的體重下降幅度僅為1.1%。行業(yè)媒體Fierce Biotech指出，過去STEP-1臨床試驗結(jié)果顯示司美格魯肽組患者在68周試驗期間的體重降幅為14.9%，雖然不同臨床試驗之間的結(jié)果難以一同比較，然而amycretin在1期試驗早期結(jié)果中所展現(xiàn)快速減重的效果，顯示出該藥物的巨大潛力。
▲口服amycretin在1期試驗當中展現(xiàn)顯著減重效果（圖片來源：諾和諾德公司官網(wǎng)）
- Viking Therapeutics也公布了其在研小分子激動劑VK2735用于治療肥胖患者的2期臨床試驗的積極頂線結(jié)果。分析顯示，該試驗成功達成主要終點和所有次要終點，接受15 mg VK2735治療13周的患者平均體重與基線相較下降達14.6公斤（約29.2斤）。
- Empros Pharma公司公布了其口服小分子減肥療法EMP16在2b期臨床試驗中的積極頂線結(jié)果。EMP16是一種基于兩種已經(jīng)獲批化合物的組合配方，活性成分為奧利司他（orlistat）和阿卡波糖（acarbose）。試驗結(jié)果顯示，這一口服組合療法將參與者的平均體重減輕8%。
▲EMP16的作用機制（圖片來源：Empros Pharma公司官網(wǎng)）
在早期研究管線穩(wěn)步推進之際，諾和諾德和禮來也在進一步拓展其GLP-1藥物的使用范圍。今年3月，Wegovy（司美格魯肽）獲FDA批準用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風的風險。根據(jù)FDA新聞稿，Wegovy是獲批用于輔助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人預防重大心血管事件的首款減重藥物。禮來則正在開發(fā)tirzepatide用于治療代謝功能障礙相關的非酒精性脂肪肝炎（MASH）。今年2月，禮來在2023年第4季度財報中宣布，tirzepatide在針對MASH開展的2期臨床試驗中獲得了積極結(jié)果。接受最高劑量tirzepatide治療的患者中，73.9%達到試驗的主要終點，在接受治療1年后MASH癥狀消除并且肝纖維化沒有惡化。希望減肥療法的研發(fā)能夠取得更多突破，為需要藥物輔助的肥胖患者提供更多的治療選擇。期待更多積極的臨床進展傳來。
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