從2016年起，小核酸藥物的上市數(shù)量持續(xù)增多，迎來(lái)了快速發(fā)展階段。回顧近兩年，小核酸藥物維持至少兩款的上市頻率，不斷擴(kuò)充產(chǎn)品陣容，2023年有4款小核酸突出重圍，走上商業(yè)化之路。截至目前全球已有19款小核酸藥物獲批上市。小核酸全球總銷售額從2016年的0.1億美元增長(zhǎng)至2023年的43.2億美元。而Evaluate Pharma和BCG則大膽預(yù)計(jì)2024年全球小核酸市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到86億美元。除去Kynamro、Vitravene、Macugen三款產(chǎn)品因銷售額過(guò)低而退市，目前在市產(chǎn)品共包含9款ASO、6款siRNA藥物和1款RNA適配體藥物，治療領(lǐng)域主要集中在進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）、罕見的血脂異常、脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）、肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）等罕見病領(lǐng)域。

目前，已上市小核酸藥物的研發(fā)企業(yè)高度集中，Sarepta、Ionis和Alnylam呈“三足鼎立”之勢(shì)，Sarepta與Ionis 雄霸ASO產(chǎn)品市場(chǎng)，而Alnylam近乎壟斷siRNA市場(chǎng)。與此同時(shí)，葛蘭素史克、諾和諾德、武田等不少制藥巨頭也果斷投身小核酸藥物賽道，并加快管線布局。

▲ 2023年全球小核酸藥物銷售額（億美元）
（圖片來(lái)源：星耀研究院整理）

從2023年的銷售額排名來(lái)看，Biogen/Ionis旗下的Spinraza雖然銷售額存在小幅下降，但依然憑借全球首個(gè)脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物以及全世界最貴小核酸的頭銜牢牢占據(jù)第一排名，市場(chǎng)的高認(rèn)可度與高定價(jià)使其銷售額遠(yuǎn)超第二、三、四名之和。

Alnyalm的Amvuttra反超老牌產(chǎn)品Onpattro，成為Alnylam新的銷售擔(dān)當(dāng)，更是首次超過(guò)Sarepta的Eteplirsen，取得亞軍位置；Leqvio（inclisiran）持續(xù)放量，升到了第四名。從增速來(lái)看，Amvuttra、Oxlumo以及Leqvio三款藥物增速明顯，同比增速分別為494%，57%，217%，而這三款產(chǎn)品都是Alnylam研發(fā)或合作的產(chǎn)品。另外值得一提的是，Alnylam的兩款TTR靶點(diǎn)產(chǎn)品管線創(chuàng)造了近10億美元的銷售額，占總營(yíng)收過(guò)半。在“三足鼎立”的格局下，Alnylam的發(fā)展?jié)摿Ω遣豢上蘖俊?/p>

Ionis & Biogen合作開發(fā)的Spinraza 2023年銷售額17.412億美元，相比2022年銷售額下降2.92%，其市場(chǎng)占比主要受到了諾華的Zolgensma和羅氏的Evrysdi的沖擊。

Spinraza是全球首個(gè)SMA治療藥物，于2016年12月獲批上市。據(jù)悉，Spinraza在美國(guó)的標(biāo)價(jià)為每次注射11.8萬(wàn)美元，這使得第一年的治療成本為70.8萬(wàn)美元，之后每年為35.4萬(wàn)美元，是目前全世界上市的最貴的小核酸藥物。但高昂的價(jià)格并未阻止市場(chǎng)對(duì)Spinraza的高漲熱情。2019年2月，Spinraza進(jìn)入中國(guó)，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批治療SMA的藥物，注射液參考價(jià)格為69.7萬(wàn)一支，低于美國(guó)售價(jià)。在2022年1月1日納入國(guó)家醫(yī)保正式執(zhí)行后，Spinraza降至3萬(wàn)多/針。

2022年6月上市的Amvuttra（vutrisiran）由siRNA藥物龍頭企業(yè)Alnylam開發(fā)，2023年銷售額為5.6億美元，同比大漲494%，排名升至第二位。

Amvuttra是首個(gè)治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病（hATTR-PN）患者的藥物，也是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷的、長(zhǎng)效的RNAi治療藥物。相比Onpattro，Amvuttra制造成本低、不需要頻繁的給藥并且擁有著皮下注射的便利性。

除了已獲批用于治療hATTR-PN，Alnylam正在努力推進(jìn)Amvuttra針對(duì)轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）的臨床研究，Alnyam預(yù)計(jì)該市場(chǎng)患者數(shù)量至少是已獲批適應(yīng)癥ATTR-PN的五倍。

由Sarepta開發(fā)的Eteplirsen（exondys 51）憑借5.41億美元銷售額位列2023年小核酸銷售第三，同比增加6%，銷售穩(wěn)定增長(zhǎng)。

Eteplirsen于2016年9月19日獲批上市，成為首個(gè)獲批治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的藥物，也是第一款獲批的使用PMO改造的反義寡核苷酸，適用于已確診DMD基因突變且適合外顯子51跳過(guò)的患者。

Eteplirsen通過(guò)誘導(dǎo)缺陷基因變異中的外顯子跳躍來(lái)介導(dǎo)其作用。Eteplirsen選擇性地與肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白前mRNA的外顯子51結(jié)合，在適合于外顯子51跳躍的基因突變的患者中的mRNA處理過(guò)程中排除該外顯子。通過(guò)外顯子跳躍，Eteplirsen恢復(fù)DMD基因的開放閱讀框，并允許產(chǎn)生功能性肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白。

2023年，RNAi降膽固醇新藥Leqvio（inclisiran）的總銷售額達(dá)到3.55億美元，同比上漲217%——成為諾華重要的銷售額增長(zhǎng)動(dòng)力之一。諾華表示，Leqvio早期在中國(guó)的自費(fèi)市場(chǎng)也取得了不錯(cuò)的成績(jī)。

Leqvio于2021年12月取得FDA批準(zhǔn)，用于治療接受最高耐受劑量他汀療法后，仍存在高水平低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的成人患者。Leqvio是諾華斥資97億美元收購(gòu)The Medicines Company獲得，Alnylam作為該藥物的原研企業(yè)，仍擁有其全球凈銷售額的10%銷售分成。目前，Leqvio已經(jīng)在全球94個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)，諾華還在擴(kuò)大其批準(zhǔn)范圍，加強(qiáng)患者入組、消除準(zhǔn)入障礙和加強(qiáng)醫(yī)學(xué)教育，進(jìn)一步增強(qiáng)Leqvio的銷售潛力。

Leqvio能在短期內(nèi)迅速放量，與小核酸藥物獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)密切相關(guān)。相較于 PCSK9單抗，同樣靶向PCSK9的Leqvio不僅實(shí)現(xiàn)了與其相差不大的降血脂效果，還大大降低了給藥頻次（每年僅需兩次注射給藥），相比需要每?jī)芍芑蛎吭陆o藥一次的PCSK9 單抗，患者依從性更好。這都得益于化學(xué)修飾和以GalNAc為代表的的遞送系統(tǒng)，大幅提升了小核酸藥物的穩(wěn)定性和遞送/入胞效率，使得給藥方式、頻次和劑量得到大幅優(yōu)化。

由Alnylam開發(fā)的Onpattro是首款獲得FDA批準(zhǔn)上市的商業(yè)化RNAi治療產(chǎn)品，在2023年的銷售為3.55億美元，同比下降36.4%。主要是由于藥物迭代導(dǎo)致的銷售下跌，新一代藥物Amvuttra給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)，患者的依從性更好，患者快速完成換藥后，Onpattro銷售下跌，Amvuttra迅速上漲。

為了避免Onpattro失去商業(yè)價(jià)值，Alnylam公司曾嘗試擴(kuò)大Onpattro的適應(yīng)癥標(biāo)簽。去年2月，Alnylam向FDA提交新藥補(bǔ)充申請(qǐng)（sNDA），將Onpattro擴(kuò)充應(yīng)用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM），但遺憾因“沒(méi)有明顯的臨床治療效果”被美國(guó) FDA拒絕。

由Sarepta開發(fā)的Casimersen（amondys 45）2023年銷售額2.7億美元，同比增長(zhǎng)28% ，位列榜單第六位。

Casimersen于2021年02月25日獲FDA批準(zhǔn)，用于外顯子45跳躍基因突變的DMD患者。Amondys 45成為繼Exondys 51 和Vyondys 53之后，第3個(gè)在美國(guó)獲批的DMD基因突變的ASO療法，這也是FDA首次批準(zhǔn)用于治療這種突變患者的靶向療法。

由Alnylam開發(fā)的Givlaari 2023年銷售額2.2億美元，同比增長(zhǎng)27%，位列第七。

2019年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)givosiran上市，用于治療成人急性肝卟啉癥（AHP）。截至2023年底，全球有超過(guò)650名患者正在接受商業(yè)化Givlaari治療，超過(guò)430名患者正在接受商業(yè)化Oxlumo治療。

由Sarepta開發(fā)的Golodirsen（vyondys 53）2023年銷售額1.3億美元，同比增長(zhǎng)11%，位列第八。

Golodirsen是一種Sarepta專利磷酰二胺嗎啉代低聚體化合物，被設(shè)計(jì)為可以與抗肌萎縮蛋白前體mRNA的第53外顯子相結(jié)合，從而在mRNA剪接時(shí)排除或“跳過(guò)”這一外顯子。

NS Pharma（日本新藥）的Viltepso（viltolarsen）官網(wǎng)公布了2023年的銷售額預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，2023年4月-12月實(shí)際銷售額13,225百萬(wàn)日元，預(yù)計(jì)2023年全年銷售額18,300百萬(wàn)日元（約1.3億美元），位列第九。

Viltepso是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過(guò)跳過(guò)外顯子53，使部分患者DMD基因的移框缺失變?yōu)橥蛉笔В詼p輕癥狀，可以與DMD基因的pre-mRNA 53號(hào)外顯子位置相結(jié)合，在形成成熟mRNA后，切除53號(hào)外顯子部分，從而部分修正mRNA讀碼框，給藥方式為靜脈輸注給藥。2020年3月25日，Viltepso首次在日本獲批上市，同年8月19日在美國(guó)獲批上市，用于治療DMD基因發(fā)生53外顯子跳躍基因突變的（DMD）。

由Alnylam開發(fā)的Oxlumo（lumasiran）2023年銷售額1.1億美元，同比增長(zhǎng)57%，位列第十。Oxlumo在2020年11月23日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，這是FDA批準(zhǔn)的第一款治療原發(fā)性高草酸尿1型（PH1）藥物。 同時(shí)，這也是Alnylam公司第三款獲批的RNAi療法。

Oxlumo是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的RNAi療法，HAO1參與編碼乙醇酸氧化酶（GO），而GO是一種可導(dǎo)致PH1缺陷的上游酶。lumasiran通過(guò)降解HAO1 mRNA，減少GO的合成，抑制草酸生成。

ASO是最早開發(fā)的小核酸藥物類型，商業(yè)化發(fā)展更為成熟，在整體小核酸藥物中的份額較高。siRNA是繼ASO之后小核酸領(lǐng)域最集中的研究方向，對(duì)于由基因異常表達(dá)或基因突變引起的疾病，如癌癥、病毒感染和遺傳疾病等的治療具有巨大的應(yīng)用潛力。而核酸適配體發(fā)展則較為緩慢，僅有1款上市。

已上市的小核酸藥物適應(yīng)癥多集中在罕見病領(lǐng)域，如杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮癥等，患者群體有限。而長(zhǎng)效降脂藥Inclisiran（leqvio）開創(chuàng)了小核酸藥物適應(yīng)癥走入慢性病的先河。各大企業(yè)正依托現(xiàn)有管線，圍繞患者群體大的心血管代謝疾病適應(yīng)癥重點(diǎn)合作發(fā)力，預(yù)計(jì)未來(lái)隨著適應(yīng)癥的持續(xù)突破，小核酸藥物將迎來(lái)發(fā)展新拐點(diǎn)。

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