KRAS作為人類癌癥中常見的突變致癌基因之一，可通過促進細胞增殖和逃逸凋亡來促進和維持腫瘤形成。至今，FDA已經批準了兩個靶向KRAS^G12C的抑制劑（Adagrasib，Sotorasib），用于治療肺癌、胰腺癌等癌癥。

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然而，KRAS 也會產生耐藥性的問題。因此，如何阻止耐藥，以及提高 KRAS 抑制劑的療效成為了一個需要考慮的問題。

過往的研究發現，在 KRAS 突變的癌癥中，MAP2K4（也稱作MKK4）的失活顯著增強了對 MEK 和 ERK 抑制劑的敏感性，因此，MAP2K4 和 MAP 激酶的聯合藥理抑制可能是 KRAS 突變腫瘤治療的一種策略。

在新一期的?PNAS?期刊上，來自荷蘭癌癥研究所的研究團隊發現?KRAS?^G12C?抑制劑和 MAP2K4 抑制劑共同作用可以有效的阻斷 KRAS 的激活，這種策略為治療 KRAS 突變型癌癥提供了新的治療途徑和可能性。首次展示了 MAP2K4 抑制劑與 RAS 抑制劑在癌癥中的協同效應。

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MAP2K4缺失增強癌細胞對藥物的敏感性

研究人員首先對野生型和 MAP2K4 敲除的 H358 和 SW837 細胞（均為KRAS?^G12C突變）分別使用 MEK 抑制劑?trametinib?或 KRAS?^G12C?抑制劑?sotorasib?進行處理，并在藥物暴露后 48 小時使用磷酸化特異性抗體進行 western boltting 檢測 MAPK 通路的信號傳導。

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▲MAP2K4敲除使得對KRASG12C抑制劑sotorasib和MEK抑制劑trametinib具有敏感性

結果顯示，無論是 MEK 抑制劑還是?KRAS?^G12C?抑制劑都導致 JUN（一種轉錄因子蛋白）、ERBB2 和 ERBB3（HER受體酪氨酸激酶，RTK）的活性增加。此外，?sotorasib?單藥治療未能有效抑制 48 小時后的 ERK 磷酸化。MAP2K4 的缺失減弱了處理后磷酸化 JUN、ERBB2 和 ERBB3 的反饋激活，并導致 MAP2K4 敲除細胞中磷酸化 ERK 的更完全抑制。

這說明，使用 MEK 抑制劑和?KRAS?^G12C?抑制劑處理后，在 KRAS 突變的肺癌和結腸癌細胞中誘導了 MAP2K4 依賴的 HER 受體酪氨酸激酶反饋激活，從而限制了 KRAS 下游信號的抑制。

接下來，研究人員評估了破壞 MAP2K4 介導的反饋激活是否會增加對這些細胞中?KRAS?^G12C?抑制的抗增殖效應。結果顯示，MAP2K4 喪失使得肺癌和結腸癌細胞細胞對 sotorasib 更加敏感。此外，與之前的結果一致，MAP2K4 敲除細胞對 MEK 抑制劑?trametinib?也表現出增加的敏感性。表明?MAP2K4 缺失增強了 KRAS 突變癌細胞對多種抑制劑的敏感性，包括?KRAS?^G12C?和 RAS（ON）抑制劑以及 MEK 抑制劑。

HRX-0233與RAS抑制協同作用

進一步，研究人員評估了在癌癥模型中同時抑制 RAS 和 MAP2K4 是否具有協同作用。通過使用?sotorasib?和新型 MAP2K4 抑制劑 HRX-0233 對腫瘤細胞進行治療，發現?協同效應非常顯著。

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然而，考慮到大多數腫瘤中 KRAS 的突變不是 G12C 型，限制了?sotorasib??的臨床應用，研究人員還在更廣泛的 KRAS 突變細胞系中測試了多種不同的 MAPK 和 KRAS 抑制劑與 HRX-0233 的聯合應用。

結果顯示，MAP2K4 抑制劑 HRX-0233 與多種 KRAS 或 MAPK 抑制劑在 KRAS突變的肺癌和結腸癌模型中顯示出強烈的協同作用，無論其腫瘤譜系或 KRAS 突變類型如何。

▲HRX-0233與多種抑制劑協同作用的評分

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此外，通過對 HRX-0233 的靶點作用進行研究，發現 MAP2K4 抑制劑 HRX-0233 與 KRAS 或 MAPK 抑制劑在 KRAS 突變結腸和肺癌細胞中的協同作用?歸因于阻止 JNK-JUN 信號通路和 RTK 的反饋激活。

MAP2K4 依賴的 JUN 反饋激活，導致激活 HER 受體酪氨酸激酶（RTKs）如 ERBB2 和 ERBB3。這種反饋環路重新激活 KRAS 及其下游效應物，降低了 MEK 抑制的有效性，促進了癌細胞的增殖和存活。而失活 MAP2K4 介導的反饋激活可以更完全地抑制 KRAS 信號傳導，從而增強 KRAS?^G12C?抑制劑的抗增殖作用。

▲MEK-ERK和MAP2K4-JNK-JUN信號通路之間相互交流的示意圖

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接下來，研究人員進一步在體內驗證了這一發現。通過對攜帶人類 H358 肺腫瘤的小鼠進行了一項為期 60 天的實驗，分別使用 HRX-0233、sotorasib 或兩種藥物的聯合治療。結果顯示，聯合治療不僅能更持久地抑制腫瘤生長，還顯著減少了增殖標志物 Ki67 的表達，并顯示出良好的耐受性。

▲MAP2K4和KRASG12C抑制導致H358異種移植模型中的腫瘤消退，而且沒有毒性

小結

綜上，該研究介紹了一種新型的小分子 MAP2K4 抑制劑 HRX-0233，并展示了它與各種 KRAS 和 MAPK 抑制劑在 KRAS 突變的腫瘤細胞中的協同效應。通過抑制 MAP2K4，HRX-0233 阻斷了 KRAS 信號通路的反饋激活，從而增強了藥物組合的療效，并導致體內腫瘤明顯消退，同時沒有引起明顯的毒性反應。這為治療 KRAS 驅動的癌癥提供了一種潛在的聯合治療方案。

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參考文獻：

Jansen RA, Mainardi S, Dias MH, et al. Small-molecule inhibition of MAP2K4 is synergistic with RAS inhibitors in KRAS-mutant cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(9):e2319492121. doi:10.1073/pnas.2319492121

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