Eragidomide?貨號?T10765，別名?CC-90009、?Cereblon modulator 1，是一種 GSPT1 選擇性 cereblon (CRBN) E3 泛素連接酶調節劑，以分子膠的方式作用。它通過 CRL4^CRBN?選擇性靶向 GSPT1 進行泛素化和蛋白酶體降解。

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Mezigdomide?貨號?T10703，別名?CC-92480，是一種新型的、具有選擇性的 CRBN E3 泛素連接酶調節劑，可以分子膠的形式將IKZF1 和 ZFP91靶標招募至 CRL4?^CRBN?E3?泛素連接酶，導致其泛素化和降解。

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▲Eragidomide分子結構式

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▲Mezigdomide分子結構式

01

背景介紹：E3泛素連接酶

E3?泛素連接酶在蛋白質降解中發揮著重要作用。泛素（ubiquitin, Ub）是一種由?76?個氨基酸組成的分子量約8.5 kDa?的小分子蛋白質,?廣泛存在于所有真核細胞中。

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泛素在一系列酶的催化作用下共價結合到靶蛋白的過程稱為泛素化，這是一種受到高度調控的蛋白質翻譯后修飾，它不僅參與蛋白質的降解，還在調節細胞功能方面發揮著重要作用。泛素化通常需要3種泛素化酶的協同作用：E1?泛素激活酶、E2泛素結合酶和E3泛素連接酶。過程如下

§?通過ATP供給能量，泛素激活酶E1將泛素分子活化；

§?E1將活化的泛素分子傳遞給泛素結合酶E2 ，E2將泛素分子與目標蛋白質的特定賴氨酸殘基形成泛素連接；

§?泛素連接酶E3將結合E2的泛素連接到目標蛋白質上。

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總之，泛素連接酶的協同作用使得泛素分子能夠被共價連接到目標蛋白質上，從而調節蛋白質的功能、穩定性和定位^[1]。而?E3?連接酶作為關鍵的最后一步，在蛋白質降解領域具有重要地位，為開發新型藥物提供了有力的工具。

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▲泛素蛋白酶體系統

02

應用方向

人體編碼了?600?多種不同的?E3?連接酶，但目前只有約?10?種公開發表的?E3?連接酶被用于蛋白降解研究。其中，進入臨床階段的蛋白降解劑主要利用了兩個E3連接酶：CRBN和VHL12。

Eragidomide?（CC-90009）和Mezigdomide (CC-92480)都是CRBN E3連接酶調節劑（CELMoD），具有強大的殺滅腫瘤和免疫刺激作用，尤其對多發性骨髓瘤細胞產生免疫刺激效應和增強的抗腫瘤活性，目前被作為治療骨髓瘤等疾病的潛在藥物進行臨床試驗^[2]。

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▲CRL4^CRBN?E3泛素連接酶介導的GSPT1多泛素化

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CELMoD?的全稱是?Cereblon E3 Ligase Modulator，中文為E3連接酶調節劑或腦苷脂E3連接酶調節劑。GSPT1?全稱為G1 to S phase transition 1,是一種關鍵的翻譯終止因子，在多種癌癥組織和細胞中顯著過表達。分子膠?是一種小分子，可以與?E3?連接酶（例如?CRBN）結合，隨后招募新底物蛋白進行泛素化-蛋白酶體降解^[3]。

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產品編號：T10765

更多規格，歡迎來詢~

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產品編號：T10703

更多規格，歡迎來詢~

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文獻精選

文章標題：CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator, targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells.

研究概覽：

本文主要研究Eragidomide?使急性髓系白血病（AML）母細胞和白血病干細胞（LSC）凋亡的多層信號網絡和通路機制，發現?Eragidomide?可通過CRBN 選擇性靶向 GSPT1 進行泛素化和蛋白酶體降解產生抗 AML 活性。研究結果有助于深入評估?Eragidomide?的臨床效用^[3]。

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▲Eragidomide 具有抗 AML 活性

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文章標題：Overcoming IMiD resistance in T-cell lymphomas through potent degradation of ZFP91 and IKZF1

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研究概覽：來那度胺和泊馬度胺（lenalidomide?and?pomalidomide）等免疫調節 (IMiD) 藥物會誘導 IKZF1 和其他靶標招募至 CRL4CRBN E3 泛素連接酶，導致其泛素化和降解。這些藥物在 B 細胞淋巴瘤和部分骨髓疾病中具有高度活性，但在 T 細胞淋巴瘤 (TCL) 中效果不佳。

本文研究團隊發現 CC-92480可以克服TCL 中的 IMiD 耐藥性，選擇性降解 TCL 細胞中的 IKZF1 和 ZFP91（可以共同調節細胞存活），抗腫瘤效力比IMiD藥物更強，并顯示出良好的臨床應用治療潛力^[4]。?

▲?Mezigdomide 在體內 TCL 模型中誘導腫瘤消退并延長生存期

參考文獻：?

[1] Cockram PE, Kist M, Prakash S, Chen SH, Wertz IE, Vucic D. Ubiquitination in the regulation of inflammatory cell death and cancer. Cell Death Differ. 2021;28(2):591-605. doi:10.1038/s41418-020-00708-5.

[2] Surka C, Jin L, Mbong N, et al. CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator, targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells. Blood. 2021;137(5):661-677. doi:10.1182/blood.2020008676

[3]Fuchs O. Targeting cereblon in hematologic malignancies. Blood Rev. 2023;57:100994. doi:10.1016/j.blre.2022.100994

[4] Wu W, Nelson GM, Koch R, et al. Overcoming IMiD resistance in T-cell lymphomas through potent degradation of ZFP91 and IKZF1. Blood. 2022;139(13):2024-2037. doi:10.1182/blood.2021014701

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