鐵死亡首次于2012年提出，這種細胞死亡形式的特點包括鐵依賴性的脂質過氧化和隨后的質膜破裂。當鐵水平和脂質氧化的調節出現問題時，鐵死亡就會發生。防止鐵死亡可能有助于減緩神經退行性、腎臟等相關疾病的發展，而激活鐵死亡則可以用于殺死癌細胞。

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2024 年 1 月 31 日，兩篇?Nature?背靠背論文揭示了?一種全新的鐵死亡調控機制，對鐵死亡相關疾病藥物的研發有重大意義（PS:文中涉及產品限時58折）。

其中一篇題為?7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity?的論文由同濟大學醫學院/附屬第十人民醫院王平教授團隊發表，他們發現?7-DHC 有著保護細胞免受磷脂過氧化和鐵死亡的作用，靶向調控 7-DHC 水平的治療策略有望成為治療癌癥和缺血再灌注器官損傷的新方法。

▲點擊圖片可跳轉原文

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實驗中，研究人員通過基于構建的 HEK293T 細胞系進行 CRISPR–Cas9 全基因組篩選，發現多個與遠端膽固醇（即膽固醇生物合成途徑中的最終產物）生物合成途徑相關的基因，包括 CYP51A1、MSMO1、EBP 和 SC5D，這些基因具有潛在的抑制鐵死亡的作用。單個敲除這些基因會增加細胞對鐵死亡誘導劑的敏感性，而?敲除編碼膽固醇生物合成末端酶 DHCR7 則具有抑制鐵死亡的作用。

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▲參與遠端膽固醇合成的基因調節鐵死亡

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進一步的實驗表明，膽固醇水平對鐵死亡并沒有直接的調控作用，且敲除 SC5D 或 DHCR7 對已知的鐵死亡調控因子，如 GPX4、FSP1 以及 GSH、Fe²⁺的水平，并沒有產生顯著影響。

然而，DHCR7 的敲除或使用?AY9944?/?cariprazine?抑制 DHCR7 均會導致 7-脫氫膽固醇（7-DHC，是一種膽固醇合成的前體，由 DHCR7 轉化為膽固醇）?的水平顯著增加，抑制癌細胞鐵死亡。基于此，研究人員認為 7-DHC 是一種強效的鐵死亡抑制物質，其細胞內水平可能受調控基因的影響，從而影響對鐵死亡的敏感性。

隨后的實驗證明了，7-DHC 通過從磷脂中轉移過氧化途徑，減輕了鐵死亡，保護了細胞免受磷脂過氧化在細胞膜和線粒體上的侵害。

▲7-DHC抑制鐵死亡

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研究還發現釀酒酵母中的 7-DHC 的類似物，麥角固醇（Ergosterol）也能抑制鐵死亡。這些不飽和固醇共有的化學性質，特別是它們具有的共軛雙鍵，使其能夠捕獲自由基，從而抑制鐵死亡。

作者還指出，這一鐵死亡新途徑的發現不僅可以通過誘導鐵死亡來遏制腫瘤生長，還能通過抑制鐵死亡來幫助解決器官缺血再灌注損傷（IRI）疾病。

在同期發表的題為?7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis的論文中，來自德國維爾茨堡大學的 José Pedro Friedmann Angeli 教授團隊也發現了 7-DHC 是鐵死亡的內源性抑制因子，并證實了?7-DHC 的積累能夠誘導腫瘤向鐵死亡抵抗狀態轉變，產生更具侵襲性的表型。

▲原文截圖

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該團隊同樣通過基因篩選發現 DHCR7 能夠促進鐵死亡的發生，并構建了 DHCR7 SC5D 雙突變細胞體系，證明了?7-DHC 的積累介導了 DHCR7 缺失引起的細胞對鐵死亡的保護效應。

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而癌細胞可以利用這一途徑。隨著癌細胞中 7-DHC 的積累，其存活能力顯著提升，因為 7-DHC 的 B 環中的共軛雙鍵部分使其能夠吸收自由基，從而減少過氧化驅動的脂質斷裂，保護細胞膜的磷脂組分不被分解為較小的片段，進而?阻止細胞免受鐵死亡導致的細胞破裂。

▲7-DHC抑制(磷酸)脂質過氧化

例如，在 Burkitt 淋巴瘤細胞模型和神經母細胞瘤模型中，研究人員通過?提升 7-DHC 的水平，使得這些癌細胞逃避了鐵死亡，導致更快的腫瘤生長、擴散增加，以及與移植的表達 DHCR7 的細胞相比生存時間減少。

研究人員還指出，對那些可能提升 7-DHC 水平的藥物使用需要保持謹慎，因為這可能會導致癌細胞更輕易地逃避鐵死亡，進而變得更具侵襲性。

小結

綜上，這兩項發表于 Nature 的新研究表明，7-脫氫膽固醇（7-DHC）是一種強大的抗鐵死亡代謝物。7-DHC 通過從磷脂中轉移過氧化途徑，減輕了鐵死亡，保護了細胞免受磷脂過氧化在細胞膜和線粒體上的侵害，然而，高水平的 7-DHC 也會導致癌癥表現更具侵襲性，促進癌癥轉移。此外，研究還發現，7-DHC 類似物麥角固醇（Ergosterol）也能抑制鐵死亡。這些發現揭示了一種全新的鐵死亡調控機制，對于改善癌癥、缺血再灌注損傷等鐵死亡相關疾病的治療方法研發具有重大意義。

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參考文獻：

[1] Freitas, F.P., Alborzinia, H., dos Santos, A.F. et al. 7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06878-9

[2] Li, Y., Ran, Q., Duan, Q. et al. 7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity. Nature(2024).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06983-9

[3] Zhang DD. Natural inhibitor found for cell death by ferroptosis. Nature. Published online January 31, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00080-1