細胞死亡是通過清除受損、老化或有害的細胞來維持發育過程中的形態發生和生理穩態的重要機制。它還通過消除受感染的細胞來減少病原體的傳播。近期，一篇發表于Cell上的關于細胞死亡的綜述引起了廣泛關注。

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程序性細胞死亡（PCD，Programmed Cell Death）包括細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡、鐵死亡以及與自噬和非程序性壞死相關的細胞死亡過程。在這篇文章中，作者探討了?PCD?在多種常見疾病中的作用，并討論了?不同的細胞死亡信號級聯和疾病發病機制之間的相互作用。

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細胞死亡可以是非溶解性的，表現為免疫相對沉默的凋亡，或者是溶解性的且具有促炎作用的壞死。在多細胞生物中，基因程序化的細胞死亡是維持生理穩態的重要機制。而單細胞生物也可以通過細胞死亡來抵御病原體侵襲或在適應營養匱乏時限制群落大小。

非溶解性細胞死亡程序最初是基于其形態學特征來定義的，包括?細胞質空泡化、核凝縮?和?細胞膜起泡?等。其背后的分子機制經過三個不同領域的多年研究才逐漸清晰。? ??

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內源性凋亡——從線蟲到哺乳動物

文章由研究凋亡的秀麗隱桿線蟲引出主題，首先詳細講述了內源性凋亡途徑及其過程中所涉及到的關鍵細胞因子。進一步將哺乳動物的內源性凋亡信號傳導途徑與秀麗隱桿線蟲和果蠅的凋亡信號傳導途徑進行對比。

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它們的相似之處在于：均通過使用支架蛋白來協調半胱天冬酶（caspase）的激活，進而誘導凋亡。在秀麗隱桿線蟲中，CED-4 擔當此功能，負責激活半胱天冬酶 CED-3。而在哺乳動物中，則是通過凋亡肽酶激活因子 1 介導 caspase-9 的聚合。

這一過程在 BCL-2 同源區 3（BH3）-僅蛋白（BH3-only proteins），包括 BH3 相互作用域死亡拮抗劑（BID）、BCL-2 相互作用殺手（BIK）、BCL-2 相互作用的細胞死亡介質（BIM）、BCL-2 修飾因子（BMF）、harakiri（HRK）、NOXA（也稱為12-肉豆蔻酸-13-醋酸誘導蛋白1）、以及 p53 上調的凋亡調節劑（PUMA）。與BCL-2蛋白家族的促存活成員結合，從而抑制其功能。這些 BH3-僅蛋白會在發育信號或應激刺激的作用下表達增強。

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BCL-2蛋白家族

文章還深入探討了 BCL-2 蛋白家族的重要性。BCL-2 家族的成員可以分為三類：促凋亡的 BH3-only protein（包括BIM、PUMA和被蛋白水解裂解的BID稱為截短的BID或tBID）；定位于線粒體外膜外側的促生存蛋白（如BCL-XL、BCL-W 、MCL-1和A1/BFL-1）；以及促凋亡效應蛋白 BAX、BAK 和 BOK。

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外源性凋亡和壞死性凋亡

外源性凋亡和壞死性凋亡途徑主要由死亡受體（death receptor）結合配體觸發。這一過程通過 caspase-8 傳遞凋亡信號。當 caspase-8 被抑制時，可能發生壞死性凋亡，這是一種溶解性的細胞死亡形式。

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壞死性凋亡可能作為一種抗病毒防御機制而進化，因為部分病毒可以編碼caspase-8的抑制蛋白，以防止凋亡的發生。與內源性凋亡途徑中的 caspase-9 相似，caspase-8 通過裂解并激活 caspase-3 和 7 來執行凋亡程序。

在外源性凋亡或壞死性凋亡的機制中，配體和死亡受體的配對包括 FAS 配體（FASL）與 FAS、腫瘤壞死因子（TNF）或淋巴毒素-α 與腫瘤壞死因子受體 1（TNFR1）、TNF 樣細胞因子 1A（TL1A）與死亡受體 3（DR3）以及與 TRAILR1 或 TRAILR2 相關的誘導凋亡配體（TRAIL）。

除了死亡受體之外，外源性凋亡或壞死程序（necroptosis）的機制也可以通過 Toll 樣受體 3（Toll-like receptor 3, TLR3）、TLR4 或 Z-DNA 結合蛋白 1（Z-DNA binding protein 1, ZBP1）被激活。（如下圖所示）

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炎癥小體誘導的GSDMD依賴性焦亡

焦亡（Pyroptosis）是一種由細胞質膜上的 gasdermin 孔洞引起的細胞死亡方式，是對感染沙門氏菌的巨噬細胞的研究中發現的獨特細胞死亡程序。這種由感染巨噬細胞的死亡依賴于 caspase-1 的活化，caspase-1 的激活可以通過蛋白水解成熟的 IL-18 和內源性發熱因子 IL-1β，并通過切割 gasdermin D（GSDMD）引起焦亡。

炎癥小體（Inflammasomes）是由 Caspase-1 在細胞質中形成的活性二聚體的復合體。這些復合體能夠應答特定的損傷相關分子模式（DAMPs）或病原體相關分子模式（PAMPs）觸發的蛋白質，從而組裝成寡聚骨架。（如下圖所示）

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鐵死亡

鐵死亡是一種非凋亡性的死亡形式，由于細胞積累致命水平的依賴鐵的磷脂過氧化物引發。經歷鐵死亡的細胞會破裂，但磷脂過氧化物如何破壞質膜的完整性尚不清楚。

合成易氧化膜脂的代謝酶（例如，長鏈酰基輔酶A合成酶家族成員4 [ASCL4] 和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3 [LPCAT3]）和氧化膜脂的鐵依賴酶（例如花生四烯酸脂氧酶）是鐵死亡的易感性的關鍵因素（如下圖所示）。

常用的鐵死亡誘導劑包括小分子?Erastin?和?RSL3，它們通過干擾限制膜脂過氧化物的機制發揮作用。RSL3?抑制谷胱甘肽過氧化物酶 4（GPX4），是一種利用谷胱甘肽將脂質過氧化物還原為無毒的脂質醇的脂質過氧化物酶。Erastin?則通過使半胱氨酸用于谷胱甘肽合成的 xc?系統來耗盡細胞內谷胱甘肽。此外，抑制其它自由基清除代謝物的產生，如輔酶 Q10（CoQ10）和四氫生物蝶呤（BH4），也可以使細胞對鐵死亡更加敏感。

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鐵死亡與眾多疾病的關聯已經被指出，但其檢測仍然面臨挑戰，主要是因為缺乏能夠特異性區分這種細胞死亡形式的獨特標記物。

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小結

細胞死亡在多細胞生物的存活和適應中扮演著至關重要的角色，但必須嚴格調節以防止疾病。對細胞死亡信號機制的深入理解，能夠啟發我們在疾病治療的新思路，通過干預異常細胞死亡以期達到治療效果，同時，使用特定的激活標記來檢測這些死亡途徑也面臨著技術挑戰。因此，是否能夠通過抑制或者誘導特定的死亡途徑在臨床上帶來益處，還需要進行大量的研究。

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參考資料：

Newton K, Strasser A, Kayagaki N, Dixit VM. Cell death. Cell. 2024;187(2):235-256. doi:10.1016/j.cell.2023.11.044

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