2024-02-01 00:00:00來源：TOPSCIENCE瀏覽量：166
小分子化合物在醫(yī)學(xué)研究和藥物開發(fā)中扮演著非常重要的角色。它們的物理化學(xué)屬性，如穩(wěn)定性、溶解性和生物利用度，直接影響著其在實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中的表現(xiàn)[1]。
?
在實(shí)驗(yàn)操作中，選擇合適的化學(xué)形態(tài)對于確保化合物最終的應(yīng)用效果至關(guān)重要。本期，小陶將與大家一起探討游離態(tài)與鹽型小分子化合物的區(qū)別及其特點(diǎn)，幫助您更好地理解它們在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。
?
? 1）游離態(tài)： 通常指藥物的原始形態(tài)，未與任何其他離子結(jié)合。它們的溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度可能因化合物而異。 ? 2）鹽型： 是藥物與酸或堿形成的鹽。這些鹽?通常具有比游離態(tài)更好的溶解性、吸收性和穩(wěn)定性。 ? 在化學(xué)研究中，鹽是指一類金屬離子或銨根離子（NH4+）與酸根離子（陰離子）通過離子鍵結(jié)合形成的化合物，溶于水會(huì)離解出所有的離子。陽離子當(dāng)中，鈉離子、鉀離子及銨離子的鹽均可溶于水；而陰離子中，硝酸鹽離子及碳酸氫鹽離子的鹽類可在水中溶解。除了硫酸鋇、硫酸鈣及硫酸鉛外，大部份的硫酸鹽離子的鹽類也都可以溶于水。這也正是鹽型的溶解性更好的原因。 ? ? ? 由于鹽具有根據(jù)所需的藥物功能去設(shè)計(jì)原料藥的能力，因此在制藥行業(yè)中被廣泛使用，據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過 50% 的藥物分子是以鹽的形式給藥的[2]。成鹽是?提高藥物化合物溶解度和溶解速率的常用方法，對于水溶度中等至低的化合物特別重要，成鹽后可以改善有問題的難溶性化合物的藥物釋放，且?成鹽對藥物的生物利用度影響不大。 ? 例如哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的內(nèi)源性?2′,3′-環(huán)鳥苷腺苷酸（2′, 3′-cGAMP），其鈉鹽形式（2′, 3′-cGAMP sodium?）的水溶性和穩(wěn)定性比游離態(tài)更好，故科研使用頻率也會(huì)更高（游離態(tài)溶解度< 1>。 ? 已報(bào)告的不同鹽基藥物的人體生物等效性研究表明，盡管雖然不同鹽基水溶性也不同，但尚未有報(bào)道顯示它們的生物利用度存在顯著差異。 ? 例如，堿性抗高血壓劑的不同成鹽形式，固有的溶解速率顯著不同，未見報(bào)告生物利用度改變。已有文獻(xiàn)報(bào)道萘夫胺的草酸鹽和檸檬酸鹽的生物利用度沒有差異，以及健康志愿者在口服奎寧的鹽酸鹽、硫酸鹽和碳酸乙酯鹽后，奎寧的 Cmax、Tmax 或 AUC 沒有顯著差異[3，4]。 ? ▲與游離堿形式相比成鹽后藥物釋放的改善 ? ? 鹽型通常更易于處理和配制，特別是在藥物制劑中。隨著小分子化藥研發(fā)的持續(xù)發(fā)展，越來越多的新藥分子正面臨著分子結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的?溶解度低、生物利用度有限?的困境，限制了藥物預(yù)期藥效的實(shí)現(xiàn)。 關(guān)于改善溶解度的方法，優(yōu)先的就是在活性藥物成分（API）層面以考慮成鹽?或成共晶的方式，鹽型的選擇通常基于其對藥物的整體性能的改善，包括吸收率、分布、代謝和排泄特性。因此，在藥物化學(xué)和藥物開發(fā)中，鹽形式的化合物通常比游離態(tài)更受歡迎。 ? ? 在選擇小分子化合物時(shí)，其穩(wěn)定性、溶解性和生物利用度都是需要考慮的重要因素。鹽型由于其改進(jìn)的物理化學(xué)特性，如?更好的溶解性和穩(wěn)定性，通常是科研工作者的首選。 值得注意的是，并非所有藥物都適合形成鹽，這取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和預(yù)期用途。在某些情況下，游離態(tài)的藥物可能更為合適。此外，在實(shí)驗(yàn)過程中如果遇到難溶性或者不穩(wěn)定性的化合物時(shí)，歡迎聯(lián)系陶術(shù)生物的工作人員~ ? ? ? [1]?Elder DP, Holm R, Diego HL. Use of pharmaceutical salts and cocrystals to address the issue of poor solubility. Int J Pharm. 2013;453(1):88-100. doi:10.1016/j.ijpharm.2012.11.028 [2]?Williams HD, Trevaskis NL, Charman SA, et al. Strategies to address low drug solubility in discovery and development. Pharmacol Rev. 2013;65(1):315-499. doi:10.1124/pr.112.005660 [3]Duong TV, Nguyen HT, Taylor LS. Combining enabling formulation strategies to generate supersaturated solutions of delamanid: In situ salt formation during amorphous solid dispersion fabrication for more robust release profiles. Eur J Pharm Biopharm. 2022;174:131-143. doi:10.1016/j.ejpb.2022.04.002 [4]?Riikonen J, Xu W, Lehto VP. Mesoporous systems for poorly soluble drugs - recent trends. Int J Pharm. 2018;536(1):178-186. doi:10.1016/j.ijpharm.2017.11.054 ?化合物的游離態(tài)和鹽型
微信公眾號(hào)
藥方舟手機(jī)版
