巨噬細胞作為重要的免疫細胞，其活化與否在癌癥的進展和治療中扮演著關鍵角色。因此，探索如何有效激活巨噬細胞，以及這種激活如何影響癌癥治療效果，成為了該領域的一個重要研究方向。

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2023 年 12 月 5 日，一篇發表于?Cell Reports Medicine?的文章?Bexmarilimab-induced macrophage activation leads to treatment benefit in solid tumors: The phase I/II first-in-human MATINS trial?介紹了一項名為 MATINS 的臨床試驗。結果顯示，bexmarilimab（TargetMol限時半價噢~）?能夠激活巨噬細胞并增強干擾素信號傳導。這一發現對于理解巨噬細胞靶向治療在癌癥治療中的作用至關重要。

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Bexmarilimab?是一種針對人類 Clever-1 的人源化單克隆 IgG4 抗體。它通過阻斷 Clever-1 的功能，可以改變巨噬細胞的行為，從而增強免疫系統對腫瘤的反應。

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在這項研究中，bexmarilimab?用于治療晚期實體瘤患者，著重做了以下幾個方面的分析：

1）安全性和耐受性評估：

在本研究中，共有 138 名患者接受了至少一劑?bexmarilimab。其中大多數患者處于晚期疾病階段并且已接受過多線治療。

在這些接受治療的患者中，50% 報告了與治療相關的不良事件，其中 8.7% 被評為 3-4 級。治療相關的常見不良事件包括疲勞、發熱和貧血，且多數為低級別事件。

▲與治療相關的不良事件及其發生率

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▲不同劑量組之間治療相關不良事件的發生率的比較

2）藥代動力學和藥效學分析：?

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在 MATINS 試驗中，對?bexmarilimab?進行了藥代動力學和藥效學分析。結果顯示，bexmarilimab 具有快速的體內消除特性，終末半衰期約為13.9小時。盡管如此，它在治療第 2 天就能在超過 50% 的循環單核細胞上占據受體位置，尤其在更高劑量下，這種效果能持續 8-15 天。此外，研究還觀察到自然殺傷細胞和 T 細胞數量的增加，表明?bexmarilimab 具有顯著的免疫激活能力。這些藥代動力學和藥效學特性表明，bexmarilimab 在晚期實體瘤治療中具有重要的潛力。

▲Bexmarilimab的藥代動力學特性

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3）免疫原性分析：?

在 MATINS 試驗中，有少部分患者（大約12%）在治療的第二周期出現了抗藥性抗體，這意味著這些患者的免疫系統對?bexmarilimab?產生了一定程度的免疫反應，并生成了針對該藥物的抗體。

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此外，所有測試的劑量水平均導致循環中的自然殺傷細胞（NK細胞）、CD8+ T 細胞和 B 細胞數量增加，而調節性T細胞（FoxP3+ T細胞）數量減少。這表明?bexmarilimab 能夠激活患者的免疫系統，并可能改變各種免疫細胞的數量和活性。

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▲Bexmarilimab治療后循環中不同類型免疫細胞數量的變化

4）臨床反應評估：

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在 MATINS 試驗中發現，某些?接受?bexmarilimab?治療的晚期實體瘤患者顯示出積極的腫瘤反應，包括腫瘤體積的縮小。值得注意的是，一名微衛星穩定型 K-RAS 野生型結直腸癌患者在接受治療后表現出了持久的部分響應（PR）。

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此外，通過 Kaplan-Meier 生存分析，研究評估了患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），發現盡管整體的客觀響應率不高，但在黑色素瘤、胃癌等類型的癌癥患者中觀察到了顯著的疾病控制和治療持續時間延長。這些發現表明，bexmarilimab?在晚期實體瘤治療中展現出一定的抗腫瘤潛力，盡管需要進一步的研究來深入了解其全面的臨床效果。

▲Bexmarilimab治療后在黑色素瘤、胃癌和肝細胞癌患者中的治療持續時間和腫瘤反應

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5）巨噬細胞活化和IFN信號增強的分析：?

研究發現，bexmarilimab?在疾病控制（DC）患者中有效激活了腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）。這些患者的 TAMs 表現出 IFN 誘導基因和趨化因子的顯著上調，以及 I 類主要組織相容性復合體（MHC）抗原呈遞和適應性免疫反應通路的增強。

相較之下，非 DC 患者的 TAMs 僅顯示出少量差異表達的基因。此外，DC 患者中觀察到淋巴細胞和 NK 細胞標記以及 MHC I 和 II 類蛋白的顯著增加，表明強烈的免疫激活。這些發現表明，bexmarilimab?通過激活巨噬細胞和增強IFN信號，可能促進了對晚期實體瘤的免疫反應。

▲DC患者中TAMs的基因表達變化，IFN信號、抗原呈遞和適應性免疫反應通路增強

6）腫瘤基因表達分析：

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在 MATINS 試驗中，對?bexmarilimab?在腫瘤微環境（TME）的影響進行了腫瘤基因表達分析。通過 GeoMx 數字空間分析和次世代測序，研究團隊對膽道癌和 ER+乳腺癌患者的前后治療活檢樣本進行了詳細評估。重點關注了巨噬細胞（CD68+）、血管（CD31+）和剩余腫瘤區域（CD68-CD31-）的基因表達。

結果顯示，DC 患者的巨噬細胞在?bexmarilimab?治療后表現出顯著的基因表達變化，包括差異表達基因和通路的上調和下調。這些發現揭示了 bexmarilimab 如何在腫瘤微環境中影響巨噬細胞活性和相關通路，進而可能影響腫瘤的生物學行為。

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總結

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綜上，本文報道了一項名為 MATINS 的臨床試驗，旨在評估一種名為 bexmarilimab 單克隆抗體的安全性和有效性，該抗體能夠激活腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），從而增強腫瘤細胞的免疫識別和清除。試驗結果表明，bexmarilimab 治療在患者中具有良好的耐受性和安全性，并且能夠顯著提高 DC（疾病控制）患者的總體生存期和無進展生存期。這些發現對于巨噬細胞靶向免疫治療抗體的發展以及它們在癌癥治療中的作用具有重要意義。

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參考文獻：

參考文獻:

Rannikko JH, Verlingue L, de Miguel M, et al. Bexmarilimab-induced macrophage activation leads to treatment benefit in solid tumors: The phase I/II first-in-human MATINS trial. Cell Rep Med. 2023;4(12):101307. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101307

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