緩控釋微丸膠囊是常見的緩控釋制劑，口服后能使藥物在機體內緩慢釋放，維持較長作用時間，且血藥濃度穩定[1]。微丸膠囊作為多單元型新型膠囊，由于微丸的比表面積大，在胃腸道中分布面積更廣，可有效提高藥物在體內生物利用度[2]。另外，個別單元制劑缺陷不會對整個制劑產生影響，相對單元制劑，不良反應發生率較低。近年來，該類制劑已逐漸成為緩控釋制劑研究開發的熱點之一。

緩控釋微丸主要包括骨架型微丸、膜控型微丸和骨架與膜控雜化型微丸3 個類別[3]。骨架型微丸系由藥物與適合的骨架材料、致孔劑等混合制備而成，其使用的骨架材料主要包括親水凝膠、水不溶性高分子聚合物、蠟質脂肪類等[4]。膜控型微丸是微丸緩控釋產品中最常見的類型，主要通過微丸丸芯、外層聚合物形成的包衣膜組合而成。膜控型微丸的藥物釋放速率主要由致孔劑、包衣材料、包衣膜厚度等進行控制，從而達到定時、定位、定速的釋藥目的，處方篩選時可結合風險評估結果進行重點研究[5]。如水不溶性材料乙基纖維素，包衣膜成型后會降低藥物的滲透性，從而導致微丸在藥物釋放的初期出現遲滯現象。因此，膜控型微丸的研究需要根據藥物釋放特點，混合使用水溶性衣膜，如水溶性的羥丙纖維素與乙基纖維素混合組成的包衣材料制備琥珀酸美托洛爾緩控釋微丸，能有效改善藥物的遲滯現象[6]。骨架與膜控雜化型主要通過骨架材料、膜控材料共同來控制藥物的釋放，從而達到更好的緩控釋效果。骨架與膜控雜化型在研究開發過程中往往會將多種輔料混用，雖然能夠避免使用單一輔料引起的釋藥困難，但增加了制劑成本和工藝的不穩定性。

制劑國際化（美國、歐盟）注冊申報要求及GMP迎檢準備

緩控釋微丸膠囊處方工藝研究是否充分，不僅是保證藥品質量的基本前提，還是滿足臨床用藥的基礎。原輔料控制全面、處方設計合理、生產工藝穩定重現等是處方工藝研究的重點。申請人應參考ICH Q8、Q9 等相關指導原則的要求[7-8]，基于目標產品的質量概況，明確仿制藥的關鍵質量屬性（CQA），在處方工藝篩選過程中，主要圍繞制劑關鍵質量屬性來考察原輔料關鍵物料屬性、處方組成和工藝開發，全面開展處方工藝研究，最終獲得一個能確保藥品性能的、具有可接受的控制策略的、可靠的處方和生產工藝?；趪H人用藥品注冊技術協調會（ICH）指導原則和國內外相關文獻以及審評中接觸到的實際案例，并結合緩控釋微丸膠囊制劑特點，本文圍繞緩控釋微丸膠囊處方工藝研究關注點，提出處方工藝開發過程中的一般考慮，以期為緩控釋微丸制劑的研究和注冊申報提供思路和建議。

1.1 原料藥

1.1.1 晶型研究  原料藥的晶型研究是微丸型緩控釋膠囊仿制藥有效性、質量可控性的重要支持性研究。晶型對固體制劑生產工藝、穩定性以及制劑的溶出行為、藥動學、療效均可能存在影響。為了保證仿制制劑與參比制劑體內一致性，在研發過程中盡量采用與參比制劑相同的晶型，或使用不同晶型的原料藥以規避專利[9]。無論選擇何種晶型，均應對所選擇晶型進行充分的理化性質和穩定性研究，如膜控型微丸生產時通常將藥物溶于溶劑中，通過流化床層積上藥，在微丸載藥工藝和制劑貯存過程中，因溫度、濕度等環境因素的影響均有可能出現原料藥轉晶現象，研究者應重點關注活性成分的晶型在制劑制備過程中是否發生變化（可進行模擬實驗），確保仿制藥批間一致，并在有效期內與參比制劑生物等效。

他克莫司緩釋膠囊是一種強效的免疫抑制劑，2013 年7 月在美國獲批上市，原研審評報告顯示，原料藥以無定形狀態存在。FDA CHEMISTRY REVIEW 中建議本品在上市后應建立區分力更強的釋放度檢查方法，或采用更直接方法對本品中無定型他克莫司的晶型轉變情況/比例進行表征，晶態他克莫司比例可能與本品生物利用度有關[10]。建議在開發本品時對生產、貯存過程中他克莫司的無定型晶型轉變情況/比例進行研究，必要時進行加標試驗，同時與參比制劑對比，根據研究結果酌情將晶型檢測（如XPRD 法）訂入質量標準，另外也可以選用替代方法（如溶出度）對晶型變化進行監測[11]。

1.1.2 粒度研究  原料藥的粒度直接影響制劑過程的混合、制粒、干燥、包衣等，進而影響制劑的溶出度、生物利用度和穩定性[12]。對于原料藥粒徑的控制，可結合粒徑對產品關鍵質量屬性（如溶出度、含量均勻度等）的影響進行研究，開發合理的、經過驗證的粒徑測定方法，并在內控標準中對粒徑的d10、d50 和d90 進行控制。奧美拉唑屬于低溶解性藥物，粒徑對溶出影響較大，如奧美拉唑腸溶膠囊仿制藥，采用不同粒徑的原料藥制備制劑，發現原料藥粒徑d90 在19.00～260 μm 時，奧美拉唑腸溶膠囊的溶出曲線與參比制劑不相似（f2 均小于50），且溶出平臺較低。后結合該原料藥特性、制劑工藝需要，適當收緊了原料藥內控標準，最終確定原料藥粒徑d90≤12 μm。布洛芬屬于BCS II 類藥物，經查原研布洛芬緩釋膠囊說明書，顯示處方中輔料包括糖、淀粉、硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮，經分析處方輔料組成中不包括緩控釋材料，推測該藥物主要是通過控制原料藥粒徑達到緩釋效果，建議對此類藥物進行開發時，應對原料藥粒徑進行充分研究，并擬定合理的原料藥粒徑范圍，以保證仿制制劑與參比制劑質量和臨床療效的一致性。

此外，原料藥粒度及其分布還會影響載藥微丸的層積上藥率、緩釋膠囊的釋藥速率，建議采用合適的方法（如高溫偏光熱臺、顯微鏡、激光粒度檢測等）對其進行逆向解析，并以參比制劑為對照，綜合考慮原料藥粒徑對包衣效率、溶出的影響。但當原料藥是以溶液形式投料（如微丸上藥），原料藥的初始粒度分布可不做特別關注。

1.2 功能性輔料的選擇

制備緩控釋微丸所用輔料主要有阻滯劑、致孔劑、薄膜材料、增塑劑等[13]。選擇適宜的輔料對控制釋藥速率和制劑的轉運速度至關重要，通過控制輔料的種類、用量和添加方式等可以獲得釋藥速率符合要求的制劑。其中功能性輔料的選擇對產品溶出特性有著關鍵影響，是緩控釋微丸膠囊產品處方工藝研究的關注重點。應選用適宜的指標（如溶出曲線對比）進行功能性輔料的選擇，也可結合具體重點考察指標（如粉體學性質）的對比情況進行輔料的篩選和優化。功能性輔料的種類和用量并不要求與參比制劑相同，申請人可根據參比制劑說明書、品種特點、原輔料相容性試驗等在處方開發時以產品的關鍵質量屬性（如釋放行為、含量均勻性等）為考察指標，對輔料種類和用量開展研究。

為保證仿制藥質量批間一致性，且符合標準要求，對于功能性輔料，除常規檢驗項目外，建議在輔料內控標準中增加功能性指標的控制，如流化床層積上藥包衣工藝中，丸芯的圓整度、粒度分布與包衣（尤其是緩釋包衣）密切相關，丸芯內控標準中應增加對丸芯圓整度、粒度分布的控制。鐘應淮等[14]發現，以處方用量均為3.43%的HPMC-K100、HPMC-K4M、HPMC-K15M 3 種型號制備骨架丸芯，并進行pH 6.0 溶出介質中的溶出度比較，結果表明HPMC 的黏度不同對藥物釋放速度的影響不同。建議在使用該類功能性輔料時，應在輔料的內控標準中增加反映其功能性的指標，如甲氧基含量、羥丙氧基含量、粒度、黏度等。

1.3 膠囊殼的選擇

緩控釋微丸膠囊開發前期應關注不同類型膠囊殼引起的產品溶出特性差異。根據EMA 發布的審評報告顯示，在緩控釋微丸膠囊的體外溶出度試驗中發現，不同膠囊殼材質可能導致緩控釋微丸膠囊短時間內的溶出度差異[15]。如使用的膠囊殼材質與參比制劑不一致，則有可能出現溶出行為與參比制劑不相似的風險，故在選擇膠囊殼時應進行充分研究，以降低仿制制劑與參比制劑不等效的風險。此外，明膠暴露于溫度和濕度條件下會發生交聯，這可能會減緩膠囊的破裂，從而影響藥物的溶出，故還應關注膠囊內容物的水分以及生產時的溫度、濕度控制。

無菌制劑關鍵技術解析與審評要點、現場核查高級研討班

1.4 處方篩選和優化

產品開發時首先需要確定會影響產品性能的所有可能的原料藥屬性、輔料屬性和用量水平，然后根據風險評估來分析可能會影響產品關鍵質量屬性的高風險原料藥屬性、輔料屬性和用量水平，并確定關鍵物料屬性，同時界定可接受的用量范圍。如膜控型緩控釋微丸一般包括丸芯、黏合劑、緩釋聚合物、增塑劑和抗黏劑等。在進行含藥層處方開發時，建議以含藥層的關鍵質量屬性如含藥微丸的含量和藥物溶出度為指標，對有風險較高的處方變量，如微丸類別/尺寸、黏合劑類型和級別、原料藥與黏合劑的比例、活性藥物成分（API）藥液濃度和溶劑種類、用量等進行篩選和優化。在進行緩釋包衣層處方開發時，建議以藥物溶出度為指標，對風險較高的處方變量，如聚合物老化程度、致孔劑類型和用量、增塑劑類型和用量、緩釋聚合物的類型和用量、抗黏劑用量、包衣液的黏度、包衣增厚等進行篩選和優化。

2.1 生產工藝和工藝參數控制

緩控釋微丸膠囊的工藝研究核心在于緩控釋微丸的制備。微丸的制備方法主要有離心造粒、擠出滾圓法、噴霧干燥法、流化床層積上藥等。緩控釋微丸膠囊仿制藥的開發需要結合影響制劑質量的風險評估進行工藝研究。因此針對常見的擠出滾圓法、離心造粒法、流化床法制備緩控釋微丸的工藝研究關注點進行描述。

2.1.1 擠出滾圓法  擠出滾圓法制備緩控釋微丸主要是將藥物、輔料和黏合劑等充分混勻在一起，將混合后的原輔料使用擠出設備制備擠出條柱狀，然后切割滾圓、干燥，制備成粒徑均勻的小丸。擠出滾圓制備緩控釋微丸過程中應避免出現顆粒黏連、粒徑不均勻、結團等現象，否則有可能導致溶出問題。鄭林等[16]采用擠出滾圓法制備帕利哌酮丸芯，以丸芯粉體學性質（如圓整度）和目標丸芯的收率為評價指標，采用正交設計試驗進行工藝參數篩選，發現物料與水的比例、滾圓時間、滾圓速度和擠出速度對微丸質量的影響最大。對于擠出滾圓法工藝，建議對處方組成、輔料種類和用量、擠出轉速、擠出時間、擠出篩網孔徑、擠出壓力、溫度、水分等關鍵工藝參數進行研究[17]?？疾熘笜藨ǖ幌抻谖⑼璧姆€定性、外觀、脆碎度、溶出度、粉體學性質（包括粒度、粒度分布、堆密度等）以及微丸收率等。

楊群等[18]采用擠出滾圓法制備枸櫞酸托法替布速釋微丸丸芯，以乙基纖維素（EC）等為包衣材料對丸芯采用流化包衣技術制備枸櫞酸托法替布緩釋微丸；將速釋微丸與緩釋微丸以一定比例混合，制備枸櫞酸托法替布控釋膠囊?？紤]到緩釋微丸與速釋微丸的粉體學性質（如粒度分布、松密度）可能存在差異，在混合時導致分層。建議在混合工序時，應以多點含量的RSD 值作為評價指標，關注混合工序的混合均勻度。同時在填充工序時，微丸在上料、膠囊填充過程中也存在分層風險，應提供研究數據以確認填充過程中微丸是否分層。為最大程度地降低分層，在選用兩種釋藥行為的微丸灌囊時，建議優化處方組成，使各物料的松密度和粒度盡可能接近。

2.1.2 離心造粒法  離心造粒法制備緩控釋微丸主要是將部分藥物和輔料的混合細粉或母核直接投入離心造粒機中，在離心力、摩擦力的作用下粉料翻滾，通過噴槍噴入適量的霧化漿液，粉料凝聚成粒，獲得球形母核，然后繼續噴入霧化漿液，并噴撒含藥粉料，使母核增大成丸。宋洪濤等[19]采用離心造粒法制備舒胸微丸，對影響微丸收率的主要工藝因素進行了考察：在其母丸過程中主機轉速、黏合劑的加入量和速度、噴槍噴霧條件對收率的影響較顯著；在成丸過程中，影響微丸收率的主要因素為噴漿速度、供粉速度。采用離心滾圓法制備緩控釋微丸時需要關注的關鍵工藝參數，包括主機轉速、噴液速度、噴槍霧化條件、供粉速度、拋光時間等參數，同時還應明確微丸成型終點的判斷條件。離心造粒后的微丸粒徑分布可能對溶出特性產生影響，建議對微丸的粒徑分布、篩分后顆粒比例、堆密度等粉體學特性進行研究，擬定合理的控制范圍，并納入中間體控制。

2.1.3 流化床法  流化床法制備緩控釋微丸主要是通過流化包衣技術將藥物、隔離材料、緩控釋材料分別噴到空白丸芯上制備緩控釋微丸（即流化床層積上藥工藝）。流化床的工藝參數是制約微丸包衣質量的重要因素。何磊等[20]采用空白丸芯載藥技術制備托吡酯載藥微丸，再以乙基纖維素作為緩釋薄膜包衣材料制備托吡酯緩釋微丸，以噴液速度、霧化壓力和進風溫度作為工藝考察參數，以微丸的包衣效率和黏連率作為評價指標，對緩釋薄膜包衣工藝參數進行優化，最終制備的托吡酯緩釋微丸與參比制劑溶出相似。流化床法制備緩釋微丸時進風量、霧化壓力、噴液速度、物料溫度等控制不當可引起黏丸、結塊、產生細料、包衣均勻性不好、影響衣膜的致密性、包衣效率，建議將其列入關鍵工藝步驟進行控制，并提供擬定依據。

流化床層積上藥制備緩控釋微丸是一個連續性較強的制備工藝，各衣膜的完整性對包衣性能影響較大，流化床層積上藥工藝應保持良好的微丸形態，以保證均勻性和質量穩定性。包衣微丸的粒徑、水分、脆碎度、圓整度、包衣增重、上藥效率和上藥均勻性、溶出度等屬性是流化床層積上藥生產過程中需要監測的重要指標，其中包衣增重對于藥品的吸收和釋放具有重要影響，各工序包衣層增重范圍和收率均應進行合理論證。對于流化床層積上藥工藝，還需對包衣終點進行控制。包衣終點判定有固定包衣增重、固定包衣液用量兩種方式[21]。對于包衣增重方法，應對包衣各項參數，如投料量、進風量、進風溫度、蠕動泵流速、霧化壓力、微丸流化狀態、物料溫度等進行嚴格控制，以獲得可接受的批間穩定性和可重現性。對于固定包衣液方法，應進行充分研究，并在工藝驗證過程中進行驗證。

此外，在包衣完成后還需對微丸進行老化處理。老化時間影響微丸緩釋膜的質量，從而影響微丸的溶出、劑量傾瀉[22]，故應提供包衣老化溫度、時間的支持性依據。

2.2 關鍵工藝步驟和中間體控制

仿制藥研究過程中關鍵工藝參數的確立、中間產品控制標準制定均應經過合理的評估，避免工藝參數過于寬泛或質控指標沒有針對性而失去控制意義。以某緩釋腸溶膠囊為例，采用在含藥丸芯（緩釋）上先包隔離衣層、再包腸溶衣層、最后再灌膠囊的生產工藝，研究中應對含藥丸芯制備、隔離層包衣、腸溶層包衣、膠囊灌裝等生產工序的工藝參數進行研究確認，通過風險評估并結合工藝驗證結果將對產品質量影響較大的生產工藝（如制丸、腸溶包衣等）界定為關鍵工藝步驟，并擬定合理的工藝參數范圍。為保證不同批次產品間質量的一致性，應對微丸中間體進行控制，建議將各層微丸均作為中間體進行控制，并將可能影響成品質量的關鍵項目（如含量、水分、包衣增重、溶出度等）定入中間產品質量標準，并制定合理的控制限度。同時還應關注含藥丸芯、隔離層微丸、緩釋層微丸的粒徑范圍對溶出的影響，建議根據BE 批次樣品的含藥丸芯、隔離層微丸、腸溶層微丸的粒徑分布增加對各微丸的粒徑分布控制。生產過程中如使用了有機溶劑，還需關注有機溶劑的殘留。如微丸需暫存后再投產，還應根據穩定性考察結果制定合理的中間產品的存儲條件、使用有效期。

2.3 批量放大

緩控釋膠囊制備工藝復雜，并不是總能呈比例放大到商業化生產規模下生產，并能保證與參比制劑生物等效，如不同生產規模的工藝效率不同，可能會導致商業化生產規模的薄膜包衣厚度較小試/中試規模有所增加，從而導致溶出度出現問題。針對此類特殊制劑，注冊批、商業批和BE 批的批量原則上應保持一致，避免因節省成本在注冊申報時，僅在滿足技術要求條件下進行有限批量放大，在批產后立即進行批量放大變更。如果確實存在因產能需要或生產地址、生產設備等變更導致的批量放大，研究者應在緩控釋微丸膠囊仿制藥的開發初期或開發過程中對多方面因素、風險進行調研、評估和考察，并結合緩控釋微丸產品特點增加針對性的研究和控制。為了最大程度地減少從實驗室小試規模到商業化生產規模的放大風險，建議在中試規模對關鍵工藝參數可靠性進行研究，了解多個工藝參數如何相互作用，界定商業規模生產中可接受的操作范圍，并在放大驗證過程中進行進一步確認。為保證工藝放大不影響制劑質量，需要對多批小試、中試規模和商業化生產規模的產品進行全面質量對比研究，積累數據，以進一步驗證工藝合理性[23]。

以流化床層積上藥的緩釋包衣微丸生產工藝為例，應以擬定的微丸上藥率和上藥均勻性、仿制藥與參比制劑溶出曲線對比等重點項目作為考察指標開展放大研究，尤其對與規模大小相關的噴霧工藝變量，如風量、噴霧速度和霧化壓力以及物料溫度等，應在放大過程中進行進一步評估，由于這些工藝變量共同影響包衣膜的質量和厚度，對產品的溶出有較大的影響，申請人應對關鍵工藝變更后的生產設備和相關工藝變量進行全面研究驗證，盡可能減小因批量放大后導致關鍵工藝步驟、參數控制范圍存在差異，以保證批量放大后產品的關鍵質量屬性與變更前相同，且符合擬定標準要求。對與規模無關的關鍵工藝參數如物料溫度等則無需做過多考察。此外，申請人應根據變更情況綜合評估是否需要進行生物等效性研究[24]。

2.4 工藝驗證

緩控釋微丸膠囊的工藝復雜，仿制藥開發時應根據原研制劑性質制定合理的開發目標，通過文獻調研對處方工藝帶來的風險予以了解，在開發過程中對工藝及其參數進行重點深入研究，擬定可行的生產工藝，并加強生產中的過程控制，保證仿制產品具有良好的工藝重現性和批間質量一致性。緩釋微丸膠囊制劑具有一定技術難度，但是隨著相關政策、研究技術指導原則持續發布以及研發能力和制劑技術水平不斷提升，未來將有更多的緩控釋微丸膠囊新品種獲批上市，帶動行業良性發展。