在癌癥患者中，常常出現致病機制不明的腎損傷或腎功能不全，這種情況會影響體液排泄和體內毒素的清除，對機體健康帶來嚴重危害。目前而言，癌癥相關的腎功能失調的唯一治療方案是透析。先前的研究認為，腫瘤患者的腎功能失調主要源于抗腫瘤藥物的腎毒性?。然而，超過一半的實體瘤患者在確診時或是治療前就已經存在腎功能障礙。由此可推測，腫瘤相關的免疫或炎癥反應可能是潛在的致病因素。然而，對于這些惡性腫瘤是否直接影響腎臟，以及其擾亂腎臟生理功能的機制，需要進行進一步的研究。2023?年?12?月?6?日，武漢大學醫學研究院、教育部免疫與代謝前沿科學中心、中南醫院醫學研究院、泰康生命醫學中心的宋威團隊與武漢大學中南醫院老年醫學科的葉旭軍團隊在?Nature?上發文：?A?novel?antidiuretic?hormone?governs?tumour-induced?renal?dysfunction?，在腸道腫瘤細胞分泌物中鑒定到果蠅中第一例明確的抗利尿素——?F 亞型離子轉運肽（ITPF），它會破壞果蠅的腎功能，導致嚴重的腹脹。與此同時，研究團隊篩選出了兩種藥物?Fezolinetant 和?Pavinetant ，它們能夠阻斷這一通路，為治療腫瘤引起的腎功能障礙奠定了理論基礎。
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yki3SA?是一種誘導腸道癌的基因，作者通過對?yki3SA?腫瘤果蠅中?112?個上調的分泌蛋白進行 RNAi?篩選，發現果蠅中腸表達的?離子轉運肽（ITP，Ion?Trasnport?Peptide）在腫瘤引起的腹脹和海藻糖增加中至關重要，能特異性的影響體液穩態，但不影響腫瘤的生長、脂質流失以及肌肉功能障礙。同時，研究還發現果蠅 NDN?,?RasV12?腸道腫瘤以及?lgl-/-? ，RasV12?椎間盤腫瘤也通過分泌 ITP 來誘導體液潴（zhū）留。表明 ITP 在多種腫瘤中被分泌，引發體液的平衡失調。
▲?腫瘤源性?ITP?導致腹脹和高血糖
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在果蠅中，有五種不同?RNA?亞型的?ITP?，編碼三種不同的?ATP?肽，作者為每種亞型開發了?RNAi?和過表達品系，最后鑒定得到腫瘤產生的?ITPF? 是關鍵的功能亞型，直接導致體液潴留。并且，在沒有腫瘤的對照組果蠅的脂肪或肌肉中異位表達 ITPF?也能顯著誘導體液潴留以及海藻糖的增加。提示了 ITPF?是一種通用的激素，可誘導果蠅的體液潴留，并且這也是?果蠅中第一例明確的抗利尿素。在作用機制方面，作者發現?ITPF?對體液穩態的控制與馬氏小管有關。ITPF??通過?靶向馬氏小管的星狀上皮細胞，激活?NOS-Gycβ100B-cGMP?級聯，從而損害體液穩態。為探索果蠅中?ITPF?肽的受體，作者將目光聚焦在?cGMP?通路上游的?GPCR?上，使用單細胞?RNAseq?、生化實驗和體內雙表達系統??RNAi??驗證，最終鎖定了?ITPF?的受體?TkR99D??。星狀細胞中?TkR99D?的敲低可以消除?ITPF?誘導的?cGMP?信號傳導和馬氏小管中的液體分泌，在??yki?3SA??腫瘤果蠅的星狀細胞中也顯著降低了腹脹、水/干質量比和海藻糖的增加。表明?在星狀細胞中，?TkR99D?作為響應腫瘤源性?ITPF?的受體，調節腎穩態。
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▲?星狀細胞中通過?TkR99D?產生的腫瘤源性?ITPF?信號
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在哺乳動物中，盡管暫未鑒定到 ITPF?的同源蛋白，但神經激肽受體例如 NK1R 、 NK2R 和 NK3R 與 TkR99D 表現出高度同源性。在小鼠和人中編碼?NK3R?的基因 TACR3 在排泄系統重特異性表達，NK3R 在腎小管的近端和遠端上皮細胞中表達。與? NK3R 拮抗劑?Fezolinetant?和?Pavinetant?一起孵育，可有效阻斷分離的馬氏小管星狀細胞和?NK3R?過表達?HEK?293T?細胞中?ITPF?誘導的 cGMP 信號傳導。
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▲NK3R?抑制可減輕荷瘤小鼠的腎損傷
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在多種小鼠惡性腫瘤模型中，包括?ApcMin/+?腸道腫瘤模型、 LLC 肺癌模型、 MFC 胃癌模型、 HCT116 結直腸癌、B16 黑色素瘤和 PDX 胃癌模型的荷瘤小鼠都呈現不同程度的 Tacr3 mRNA ?和? NK3R ?蛋白量增加，以及腎損傷和排尿障礙。而腹腔注射 NK3R 抑制劑?Fezolinetant?或?Pavinetant?可以有效緩解惡性腫瘤誘發的腎損傷和排尿障礙。
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綜上，本研究鑒定到果蠅中的第一例抗利尿素?ITPF?，通過激活受體 TkR99D?及其下游的?NOS-cGMP?信號通路，介導腫瘤相關的腎損傷和排泄障礙。而多種小鼠惡性腫瘤中的腎損傷與排尿障礙也與?NK3R（TkR99D 同源物）有關。提示了我們?NK3R?可能是緩解哺乳動物腫瘤引起的腎功能障礙的一個重要靶點。截至目前，NK3R?抑制劑 Fezolinetant 已獲 FDA 批準用于治療更年期潮熱，讓我們一起期待下該藥物在癌癥治療中的新進展吧~?
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◆Fezolinetant
Fezolinetant 是一種神經激肽-3 受體拮抗劑，可用于更年期潮熱的研究。
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◆Pavinetant
Pavinetant 是一種小分子具有口服活性的和選擇性的神經激肽-3 （NK3）受體拮抗劑，可用于治療潮熱和多囊卵巢綜合征（PCOS），是治療精神分裂癥的潛在化合物。
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好了，今天的 T 仔號文獻列車即將到站。希望大家科研順利哦，我們下次再見~
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參考文獻：?
[1]?Xu W, Li G, Chen Y, Ye X, Song W. A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction. Nature. Published online December 6, 2023. doi:10.1038/s41586-023-06833-8
