痕量胺受體?(?Trace?amine-associated receptors, TAARs?)?是一種?G?蛋白偶聯受體（GPCR），主要分布在大腦中，能夠識別多種?內源性痕量胺（endogenous trace amines, ETAs），包括?β-苯乙胺（β-PEA），并且能夠被?苯丙胺類（amphetamines）神經活性物質（包括 AMPH?和冰毒的主要成分 METH ）激活，調控中樞神經系統多巴胺和血清素神經環路，在神經和代謝穩態中起到關鍵的作用。

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其中，TAAR1?是主要分布于?大腦單胺能核團及其投射區?的一種痕量胺受體，例如多巴胺能的腹側被蓋區和黑質致密部， 5 -羥色胺能的中縫核，以及谷氨酸能的皮質、杏仁核等腦區。已有研究表明， TAAR1 在?調節獎賞回路、邊緣系統、認知過程和情感狀態?等方面起到關鍵作用，并且與多種精神疾病和藥物成癮密切相關。作為靶點， TAAR1 在?精神分裂癥、抑郁癥、代謝綜合征和藥物成癮?的治療方面具有很大的潛力。

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2023?年?11?月?7?日，Nature??期刊背靠背發表了兩篇 TAAR1 相關的科研論文。兩篇文章均使用了我司的激動劑產品，讓我們一起跟隨 T 仔來看看吧~

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一篇來自中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊，聯合上海科技大學 iHuman 研究所徐菲團隊、中國科學院分子卓越創新中心汪勝團隊及上海市刑事科學技術研究院劉文斌團隊，論文題為：?Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1?。利用冷凍電鏡技術首次確定了人源 TAAR1-Gs 蛋白復合物分別與 METH 、內源配體 β-PEA ，以及選擇性激動劑?RO5256390?和臨床候選藥物?SEP-363856?激活后的高分辨率結構，為精準設計新型藥物提供了理論基礎。

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另一篇來自四川大學華西醫院生物治療全國重點實驗室邵振華/顏微和山東大學孫金鵬/于曉合作團隊，論文題為：?Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1?。首次對臨床重要精神疾病藥物靶標 TAAR1 的藥理學和分子機制進行了表征，發現了 TAAR1 受體中藥物識別口袋的可塑性，并基于新機制篩選獲得靶向 TAAR1 的新配體，為靶向 TAAR1 的藥物開發提供了非常重要的理論基礎。

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甲基苯丙胺（methamphetamine，METH），是苯丙胺（安非他命，AMPH）的類似物，也是冰毒的主要成分，最初于 19 世紀被提取，作為嗜睡癥、多動癥（ADHD）以及精神疾病的治療藥物被使用。然而隨著越來越多的報道表明，苯丙胺類藥物的過量攝入具有成癮性，并且會導致免疫系統損傷、心率失常以及多種精神疾病，對人類健康和社會秩序產生嚴重危害。

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然而，目前尚無治療 METH 成癮相關的上市藥物。因此，針對 METH 與其靶蛋白相互作用的分子機制研究對于藥物成癮相關的新藥開發具有重大意義。

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在過去，大量的研究認為?METH?主要通過調控?多巴胺轉運蛋白（DAT）和?囊泡單胺轉運蛋白（VMAT）來促進突觸間隙多巴胺的釋放和阻礙多巴胺的再攝取。最近，有新的證據表明，METH 還可以直接與 TAAR1 結合并激活受體下游的 G 蛋白信號通路。

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在徐華強/徐菲/汪勝/劉文斌聯合團隊的研究中，利用冷凍電鏡首次確定了人源?TAAR1-Gs?蛋白復合物分別與?METH?、內源配體?β-PEA?，以及選擇性激動劑?RO5256390?和臨床候選藥物?SEP-363856?激活后的高分辨率結構。

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▲?四種?TAAR1?激動劑激活?TAAR1?的功能評價以及?METH-TAAR1-Gs?復合物結構

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研究發現，METH?定位于?TAAR1?的正構結合口袋，與位于?ECL2?螺旋（ECL2helix，殘基?175~179）上方的?ECL2?環（ECL2loop，殘基 180~186）形成“蓋子”結構。TAAR1 對 METH 的識別主要基于?與第 103 位天冬氨酸和 294 位酪氨酸形成的極性相互作用。

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▲?TAAR1?的?METH?結合口袋

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同時，作者還比較了與?METH?結合位點相同的?內源配體?β-PEA?與 TAAR1 的結合情況。分子動力學模擬以及殘基突變與功能實驗表明，β-PEA 對 TAAR1 的激活能力比 METH 高 10?倍。β-PEA 與第 103 位天冬氨酸和第 107 位絲氨酸形成的極性相互作用距離更短，因此與 TAAR1 的親和力更高，結合效率更高。

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▲TAAR1?對?β-PEA?的識別

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此外，研究還解析了其他幾種具有臨床研究潛力的藥物，如雙靶點胺類化合物?SEP-363856（又名?Ulotaront?）和?TAAR1?選擇性激動劑?RO5256390，分別與??TAAR1??和??5-HT1A??受體結合的復合物結構，揭示了這兩個化合物在多重藥理學和選擇性作用中的分子機制。

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研究發現，?SEP-363856?對?TAAR1?和?5-HT1A??受體均具有激動劑活性，但對 TAAR1 的激活效能更高。在四種激動劑中， RO5256390?對 TAAR1 具有最高的高親和力和高度選擇性，其 2-胺基噁唑基團與 TAAR1 結合口袋的氨基酸殘基具有額外的相互作用，而在 5-HT1A 受體的結合口袋中則會引起位阻。

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▲TAAR1受體激動劑識別的保守性和差異性特征

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與此同時，邵振華/顏微/孫金鵬/于曉聯合團隊的研究則聚焦于?TAAR1?對配體藥物的識別機制，并基于藥物分子的構效關系，篩選了一系列新的能夠激活 TAAR1 的配體小分子。

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研究基于生物發光共振能量轉移實驗?(?BRET?)?、冷凍電鏡以及多種生化與細胞生物學實驗，測定了多種內源性生物胺（?β-PEA、T1AM、TMA、CAD?和?LAA?）、臨床抗精神病藥物（?SEP-363856?和??RO-6889450）以及神經活性藥物安非他命對人源?hTAAR1?和鼠源?mTAAR1?的多種?G?蛋白信號途徑的激活以及藥物作用機制，發現了?TAAR1?受體中藥物識別口袋的可塑性。

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▲TAAR1-Gs?復合物和?5-HT_1AR-Gi1復合物結構

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基于新機制，篩選了一系列相關化合物配體庫，發現了兒茶酚胺類藥物?Fenoldopam?和?A77636（兩者均是多巴胺受體的激動劑）能夠激活 hTAAR1。同時結合受體突變實驗，闡明了 TAAR1 激活 Gs/Gi 信號的不同途徑，為靶向 TAAR1 的藥物開發提供了非常重要的理論基礎。

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▲Fenoldopam?和?A77636?與 hTAAR1 結合的結構

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當下，?TAAR1?相關研究依舊如火如荼，研究使用了?TergetMol???的?SEP-363856?(?T12899?)?、?Aripiprazole? ( T1566 )?、?Cabergoline ( T14853 )?、?Clozapine ( T0455 )?、?Pramipexole ( T1476 )?、?LY334370 ( T4266 )?、?Naratriptan ( T8666 )?、?RU?24969 ( T8593 )?和?Ziprasidone ( T0031L2 )?，大佬的選擇，你值得擁有~

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同時，TergetMol??還可為您提供?RO5256390?、?Fenoldopam?和?A77636?等多種?TAAR1 靶向分子，多種規格，現貨供應，大包裝更有超大折扣，助力您后續的藥物研發工作。歡迎點擊下方產品跳轉產品頁查看，如感興趣或有疑問可私聊 T 仔咨詢噢~

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