毋庸置疑，偶聯藥物已成為生物醫藥產業最熱門的領域之一。其中，除發展最為迅猛的抗體偶聯藥物ADC外，還有一類正在冉冉升起的“后起之秀”—RDC，即放射性核素偶聯藥物（核素偶聯藥物）。與ADC類似，RDC的結構主要由介導靶向定位作用的抗體、多肽或小分子配體（Ligand）、連接子（Linker）、螯合物（Chelator）和放射性成像/治療同位素（核素，radioisotope）構成。與之不同的是，RDC的載荷不再是毒性分子，而是放射性核素，利用不同的放射性核素，可以起到診斷或治療疾病的不同功效。近年來，RDC領域融資、產品進展、合作交易、政策監管等方面動作頻繁，產業熱度逐步攀升，新入局者、新靶點、新核素的出現，讓RDC成為創新藥低迷市場中的一盞明燈。據中國原子能科學研究院的數據預測，到2030年，全球放射性藥物市場規模預計將達到1193億美元；而中國放射性藥物市場規模預計在2025年將超過127億元。然而，RDC研發火熱的背后，也面臨著諸多發展壁壘。靶點內卷、核素短缺、監管政策不成熟等成為阻礙RDC藥物全面發展的關鍵難點。如何開發創新靶點促進產業良性發展，同時解決核素資源短缺、長期進口依賴的局面，進而打通RDC研發的上下游供應鏈，是目前行業關注的焦點。近日，筆者有幸邀請到速康制藥創始人謝少峰博士，就RDC產業的發展趨勢與未來等話題展開了交流，以下為采訪正文。
謝少峰博士，中國速康制藥（杭州）有限公司創始人兼CEO，廈門大學化學學士、美國康奈爾大學化學博士，國家領軍創新人才，美國Sigma Xi 榮譽科學家協會終身會員。謝少峰博士曾任Spectrum Pharmaceutical、Thermo Fischer Scientific 分公司Dionex 的研發部主任，Teledyne-ISCO的SWIFT營運部總經理等管理崗位。主導或參與了數十個抗腫瘤新藥和相關產品的研發、NDA申請和上市。上市產品中包括世界第一個FDA批準的放射免疫治療核藥單克隆抗體偶聯澤瓦林90Y放射性免疫治療藥。
優勢凸顯，產業發展新機遇
近年來，RDC藥物憑借其在疾病診斷和治療上獨特的優勢，在全球范圍內受到越來越多的關注，已成為生物醫藥行業最熱門的研究方向之一。“RDC有兩個與眾不同的技術優勢：其一，診療一體化；其二，體內精準靶向放療，即業內人士所謂的‘治療所看見的，看見所治療了的’ (We treat what we see and see what we treat)”謝少峰博士介紹表示。RDC由“配體-連接子-載荷（螯合物+核素）”三部分組成，同一藥物結構，在加載不同的核素后，既可用于診斷也可用于治療。連接診斷核素后，利用分子影像監測診斷試劑及其靶點結合的位置，不僅可以確定患者是否呈現為該靶點陽性并找到其靶向（需要治療）的腫瘤位置，以此篩選患者并預測該患者對放射性治療的療效，還可以監測RDC在體內的分布、代謝和排泄等，以確定個性化治療RDC的給藥劑量(Personalized dosing)；在不同時間進行一系列的成像，計算出各種代謝動力學參數來完成定量學(Dosimetry)，在保證藥效的同時減少其潛在的血液和腎臟毒性。此外，同一藥物結構加載治療核素后，由于具備相同的靶向配體分子，該藥物仍然會結合到上述診斷試劑結合的腫瘤靶點，發射對應的射線粒子，殺滅腫瘤細胞，達到治療疾病的效果。此外，在完成診斷-治療程序后，還可利用相應診斷試劑監測治療效果和疾病進展情況，如此循環多次，達到減少、甚至完全消除病灶的功效。值得一提的是，在診斷-治療一體化過程中，根據診斷結果，還可以針對性調整治療藥物劑量，達到個性化用藥、精準化治療的效果。“相同的載體、相同的靶向分子，診斷藥物結合的地方，治療藥物同樣也能結合，這種診療一體的優勢是其他任何藥物都不具備的”謝少峰博士介紹道。目前，癌癥的治療方式有3種，手術、化療（藥物治療）和（外）放療。手術可以將原發性腫瘤切除，彌漫的、轉移的病灶則采用化療（藥物治療）的方式治療。由于放療對人體副作用大，在殺死腫瘤細胞的同時會嚴重破壞人體機能，一般在前兩種手段無法起作用的情況下才會采取放療治療。相較于體外普通放療的無差別殺傷，RDC是一種結合靶向藥物和放療優勢的內放療，通過體內靶向放療的方式，精準殺傷腫瘤細胞，對正常細胞的殺傷非常小。具體來說，RDC藥物進入人體后，靶向系統將治療核素遞送到腫瘤部位，釋放射線（α粒子或β粒子）精準殺傷腫瘤細胞。安全性方面，β粒子的射程為1-12 mm，α粒子的射程更短，僅幾個細胞的射程范圍；在有限的射程范圍內，通過體內靶向的方式，在確保殺傷腫瘤細胞的同時極大的減小了對人體的傷害。基于以上優勢，RDC領域近幾年迎來了高速發展時期，加之諾華兩款RDC藥物—Lutathera和Pluvicto順利上市，RDC研發市場熱情高漲，融資、交易頻繁，中國生物醫藥市場也不例外。據研發客統計，2021年來國內共有13筆核藥融資事件，總融資額達到3.2億美元。此外，2022年到2023年間，盡管資本市場遇冷，但國內多家領域內新公司完成了超億元融資，其中先通醫藥超11億元的融資成為2023年至今醫藥健康領域最大的一筆融資。在資本市場和產業研發的持續推動下，RDC名聲大振。而對于RDC這類具有高研發壁壘的藥物，在新興賽道搶占先機，對于企業的研發實力、創新能力要求更高。專注RDC，源頭創新建平臺
位于杭州醫藥港小鎮和達藥谷4期的速康制藥是一家專注于RDC藥物研發和產業化的創新企業，其創始人團隊擁有28年靶向核藥臨床開發經驗。作為全球第一位拓展靶向核藥新適應癥的科學家，謝少峰博士領導了第一個靶向核藥澤瓦林的藥學、CMC、臨床推廣及迭代更新產品的相關開發工作。創立至今，速康制藥引進多位海內外知名高校博士及博士后組成了優秀的管理及研發團隊。速康制藥現有兩層研發中心約2600㎡，并計劃擴展核素實驗室，致力于靶向遞送技術平臺的開發。研發方向上，速康制藥以RDC為主，小分子藥物為輔。RDC領域在研藥物適應癥瞄準彌漫性大B淋巴瘤（DLBCL）和胰腺癌。小分子領域在研的2款前藥活性分子為DNA交聯劑，適應癥為膀胱癌和翼狀胬肉。此外，速康制藥致力于開發不同類型靶向的RDC，即XRC。“X一方面代表多靶向，包括抗體、小分子、多肽等；另一方面也代表多功能。開發包容性更強的藥物，患者的用藥選擇就更多”謝少峰博士介紹道。基于在靶向核藥領域的積淀，速康制藥研發團隊潛心開發，創造性研發出3款技術平臺：Tango-Med，多靶向血液瘤靶向核藥開發平臺；X -iMed，多靶向多功能實體瘤靶向核藥開發平臺，Pre-Tag技術，預靶向多靶核藥和小分子藥物開發平臺。其中，Tango-Med 是多靶向協同平臺技術，用于開發澤瓦林的迭代更新產品，利用最新的多靶向協同技術、定點定量偶聯和千倍能級的α核素粒子，大大的提高藥效和安全性，避免了一代產品澤瓦林的一些重大副作用。“其分子設計已獲得美國淋巴瘤醫學院院士及斯坦福核藥教授的認可，并稱之為靶向核藥方面的突破性發明，有希望成為CAR-T、ADC、免疫療法等復發患者的新的治療方案”謝少峰博士介紹了他與國際核醫藥領域領軍學者的相關交流內容。X -iMed平臺也可稱之為分子機器人，其集多靶向、多功能、智慧化等功能于一體。具體來說，該款分子機器人可通過多靶向、多功能分子的協調，自主完成“匯集-穿透-尋找-結合-殺傷”腫瘤細胞的全過程。“藥物進入人體后可自動匯集到胰腺外部，穿透胰腺外壁，尋找癌細胞，與癌細胞結合同時殺傷癌細胞。這種具備靶向藥功能的分子類似于智能化機器人，我們稱之為分子機器人靶向核藥”謝少峰博士解釋道。Pre-Tag預靶向標記技術的開發則是為了解決藥物靶向性低的行業難題。該技術通過預先標記腫瘤，再利用小分子藥物或者RDC藥物抓取標記物，以間接的方式更精準地“抓住”腫瘤細胞，在增加靶向性的同時殺傷腫瘤細胞。通過分步標記和抓取，Pre-Tag技術可降低藥物毒副作用、加強腫瘤精準識別和降低藥物脫靶率。
技術及平臺的創新，將加速推動產業發展進程。目前，全球已獲批上市9款RDC藥物，在研管線數千條，靶點包括PSMA、SSTR、HER2、PD-L1、FAP、Claudin18.2等，理論上ADC藥物可開發的靶點，RDC均可嘗試。成像性核素方面， 包括氟[18F]、鎵[68Ga]、銅[64Cu]、鋯[89Zr]，鉛[203Pb]等；治療核素方面，已有藥物集中在β粒子，如碘[131I]、镥[177Lu]、釔[90Y]，在研藥物逐步趨向α粒子，涉及的核素包括錒[225Ac]、砹[211At]、錸[188Re] 、鉛[212Pb]、鉍[212Bi]等。“速康制藥將以鉛[203Pb]/ [212Pb]為主打診斷/治療核素來配合公司的三個新藥技術平臺”謝少峰博士介紹道。
盡管靶向核藥的發展前景令人期待，但基于RDC藥物放射性的特點，其研發存在較高壁壘，整個領域也被視作有很多發掘空間的藍海，在產業發展的過程中也將面臨更大的挑戰。迎難而上，高壁壘藏大機遇
偶聯藥物領域，研發難度大、生產工藝復雜是業界公認的壁壘，而對于RDC藥物來說，還涉及到核素的獲取、運輸與監管等問題。相較于ADC領域的內卷，RDC仍處于早期階段，其壁壘不僅體現在技術和藥物設計層面，更多體現在全產業鏈的搭建上，包括核素供應、藥物生產、運輸、臨床應用等方面。首先，核素原料短缺問題。一般情況下，反應堆輻照是制備核素最常用的方法，但困于反應堆的數量以及規模，當前國內核素仍嚴重依賴進口，穩定的供應鏈和合理的原料進口是國內核藥行業的難點之一。針對這一“卡脖子”難題，速康制藥打破行業壁壘，基于中國核礦以及核同位素資源優勢自主開發212Pb的生產技術，實現核素自主生產。“中國的源頭核素資源豐富，基于提取好的源頭核素進行衰變，產生我們需要的核素原料，從而避開核原料進口受限問題”謝少峰博士介紹說。其次，核素半衰期短帶來的藥物運輸、儲存等問題。區別于其他藥物，核藥含有放射性核素，而核素的半衰期從幾小時到十幾天不等，這類藥物在生產后需及時使用。因此，核藥在臨床上的應用，對物流運輸以及存放條件都提出了更高的要求。解決這一棘手問題，一方面需加快物流運輸速度，另一方面通過在各地區建設奶站，在當地完成核藥生產的最后環節，從源頭解決半衰期問題。“冷藥可直接凍存，熱藥和核素212Pb的生產可以在當地進行，大大減少運輸問題”謝少峰博士介紹道。第三，監管體系及政策問題。相對于普通藥物，核藥存在一定的輻射危害風險，但仍然在可控的安全范圍內。目前，核藥的監管嚴格按照核原料相關法規執行，即《放射性同位素與射線裝置安全與防護條例》，而核藥的大規模生產還需申請甲級輻射安全許可證。如此嚴格的監管及防護要求對于核藥產業的約束過高，一定程度上造成了核藥在市場生產、流通、應用的障礙。根據核藥的實際特點，建立完善、健全的政策對于產業的發展助益良多。最后，對就診醫院條件的要求高以及患者對核藥接受度的問題。由于放射性藥物的衰變特性，常要在醫院內設有核醫學部門及相應醫師，配備成像儀器以及RDC藥物GMP生產合成及QC檢測所需的場地和專業人員，因此對醫院的要求很高。此外，很長一段時間以來，人們總是談“核”色變。從專業角度來看，治療性核素的安全度非常高。一方面α、β粒子射程短，劑量低，在此范圍之外對其他細胞的影響微乎其微；另一方面，核藥沒有揮發性，不口服、不直接接觸人體是完全無害的。作為一種新型醫學手段，核藥在腫瘤的臨床診療過程中作用逐漸凸顯。雖然面臨諸多難題，但在以療效為終極目標的前提下，科學家們也將在持續不斷的研究中，攻克一個又一個難題；政府指導機構也將不斷優化產業發展環境，健全產業鏈上下游，為新技術的發展提供推動力。在多方合力下，RDC賽道將迎來發展新機遇，為更多患者帶來治療新選擇。“速”以至效，“康”達萬家
產業的蓬勃發展，離不開專業人才的集聚。談及選擇靶向核藥為主攻方向的原因，謝少峰博士感慨地表示：“一方面是專業使然，另一方面是我們速康團隊的價值觀使然——以人為本，創新為源，讓世間再無絕癥。對于速康來說，創新是原動力，造新藥、攻絕癥是目標。‘速’以至效，‘康’達萬家，是目標也是使命”。源頭創新搶占先發優勢，差異化布局帶來潛在新機遇。在核藥這一高壁壘領域，速康制藥通過差異化布局，包括技術、產品和適應癥等方面，在避免低質競爭的同時，與眾多企業錯位發展，為企業的長遠發展奠定了基礎。在未來市場化方面，速康制藥將采取強強聯合的方式，包括原料藥提供商、生產制造商、設備商等全產業鏈環節。“速康對于外部合作持非常開放的態度，盡快將藥物推向市場，讓患者獲得新藥、解決他們的難題，是我們的初衷”謝少峰博士補充道。小結：目前，國內靶向核藥研發已獲得資本和政策雙重加持，各類核藥研發如雨后春筍般涌現而出，國內核藥研發的浪潮或許已經到達。對于研發企業而言，從RDC藥物機制本身出發，探索更多創新靶點和未滿足的適應癥，同時提早布局產能建設，打通產品從生產、配送到應用的完整商業化供應鏈，未來將有機會在愈加激烈的競爭環境中打破壁壘、脫穎而出。聲明:本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
