在人類數(shù)百萬(wàn)年的進(jìn)化過程中，飲食結(jié)構(gòu)的變化與人類生理病理的適應(yīng)性息息相關(guān)。然而，這些通過飲食攝入的營(yíng)養(yǎng)素是如何進(jìn)入人體內(nèi)循環(huán)，并且調(diào)節(jié)特定生理過程的機(jī)制仍有待研究，讓我們一起跟隨 T 仔來看看吧~飲食來源的營(yíng)養(yǎng)素主要通過?提供能量、作為生物合成元件和調(diào)控分子?的方式影響機(jī)體的生理活動(dòng)。然而，由于食物的多樣性和飲食代謝的高度復(fù)雜性，這為相關(guān)研究帶來了一定的困難。2023?年?11?月?22?日，來自芝加哥大學(xué)和圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在??Nature?上發(fā)文，Trans-vaccenic acid reprograms CD8+?T cells and anti-tumour immunity，通過自組的血液營(yíng)養(yǎng)化合物庫(kù)篩選，發(fā)現(xiàn)飲食來源的?反式十八烯酸 ( TVA )?可促進(jìn)效應(yīng)?CD8?+?T 細(xì)胞在腫瘤區(qū)域的浸潤(rùn)以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性，從而增強(qiáng)體內(nèi)抗腫瘤免疫力。
▲?點(diǎn)擊圖片查看原文在人類機(jī)體內(nèi)，共約有 633 種循環(huán)“營(yíng)養(yǎng)素”，包括無(wú)機(jī)化合物、有機(jī)代謝物、脂質(zhì)、膳食補(bǔ)充劑和蛋白質(zhì)。[1,2]?基于這些物質(zhì)，作者挑選組建了一個(gè)包含 255 種化合物的血液營(yíng)養(yǎng)化合物庫(kù)，在細(xì)胞中進(jìn)行篩選。針對(duì)兩種篩選目標(biāo)：(a)?可增強(qiáng)被?CD3?和?CD28?抗體 ( anti-CD3/CD28 ) 激活的?Jurkat?T?細(xì)胞活化的營(yíng)養(yǎng)素(b)?可挽救由表達(dá)?PD-L1?的人?H596?肺癌細(xì)胞共培養(yǎng)誘導(dǎo)，穩(wěn)定表達(dá)?PD-1?的?Jurkat?T?細(xì)胞?PD-L1-PD-1?依賴性耗竭的營(yíng)養(yǎng)素。篩選得到?反式十八烯酸（TVA，Trans-Vaccenic?Acid）可有效增強(qiáng)小鼠和人類原代 T 細(xì)胞的功能，并挽救 Jurkat T 細(xì)胞的 PD-L1–PD-1 依賴性耗竭，起到抗腫瘤的作用。▲?飲食來源的?TVA?通過效應(yīng)?CD8?+?T 細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤免疫TVA?是一種長(zhǎng)鏈脂肪酸，大量存在于反芻動(dòng)物的脂肪和乳制品中（如牛肉、羊肉、牛奶和黃油等）。除此之外，人類母乳中也存在 TVA ，它是母乳中最豐富的一種反式脂肪酸。但人體不能自行產(chǎn)生 TVA ，人體循環(huán)中的 TVA 主要來源于飲食攝入。已有研究表明，源自牛奶或反芻動(dòng)物體脂肪的反式脂肪有益于降低心血管疾病、癌癥和肥胖的發(fā)病率。補(bǔ)充含有 TVA 的乳脂會(huì)因轉(zhuǎn)化為 c9,t11 -?共軛亞油酸?( CLA )?而對(duì) HT29 細(xì)胞產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性作用。TVA 處理 MCF7 和 SW480?細(xì)胞系可以?抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，飲食攝入 TVA 增強(qiáng)了由小鼠 pmel-1 特異性 T 細(xì)胞介導(dǎo)的，對(duì)小鼠黑色素瘤 B16F10?細(xì)胞的細(xì)胞毒性。不僅是 B16F10?細(xì)胞，與對(duì)照組相比，飲食中富含 TVA 的同系小鼠中免疫原性 MC38 結(jié)腸癌以及 E0771 乳腺癌的?腫瘤生長(zhǎng)潛力都顯著減弱。而在免疫缺陷裸鼠、T 細(xì)胞受體 α 敲除小鼠或是 CD8+?T 細(xì)胞被 CD8α?抗體耗盡的小鼠中卻沒有觀察到類似現(xiàn)象。表明?TVA?是通過調(diào)節(jié)??CD8+?T??細(xì)胞來促進(jìn)抗腫瘤免疫。通過流式細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，TVA?飲食會(huì)增加腫瘤浸潤(rùn)的腫瘤淋巴細(xì)胞?(TIL?)中?CD8+?細(xì)胞群的 T 細(xì)胞功能與增殖，細(xì)胞耗竭標(biāo)志物 PD-1 和 LAG-3 水平降低，而細(xì)胞因子水平增加，包括 Ki-67 （一種增殖標(biāo)記物）、 IL-2 （白介素 2 ）、 TNF （腫瘤壞死因子）和 IFNγ?（干擾素?γ?）。這種變化是通過提高轉(zhuǎn)錄因子 CREB（GPCR 16 的常見下游效應(yīng)子）以及 STAT1 的磷酸化水平誘導(dǎo)的。▲?TVA?通過?GPCR-CREB 軸發(fā)揮調(diào)節(jié)功能進(jìn)一步的，研究發(fā)現(xiàn) TVA 所誘導(dǎo)的這種對(duì) GPCR 下游途徑的激活，可以被?SCH-202676?hydrobromide（一種阻礙激動(dòng)劑和拮抗劑與 GPCR 結(jié)合的巰基反應(yīng)性化合物）所抑制。TVA誘導(dǎo)的 CD8+?T 細(xì)胞中的?cAMP?水平增加可以被 PKA 抑制劑?H-89?阻斷，并消除 CD8+?T 細(xì)胞的激活。CREB 抑制劑?666-15?也會(huì)顯著減少 TVA 誘導(dǎo)的 CD8+?T 細(xì)胞激活。表明?對(duì)?CREB?的抑制可以拮抗飲食攝入?TVA?對(duì)抗腫瘤免疫的影響。通過基因敲除篩選，作者確定了這一機(jī)制與 GPCR 途徑中的?細(xì)胞表面?G 蛋白偶聯(lián)受體?GPR43?有關(guān)，TVA 會(huì)使細(xì)胞表面的 GPR43 受體失活，阻止了其與微生物分解食物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸配對(duì)。與此同時(shí)，cAMP-PKA-CREB 信號(hào)軸的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)被激活，促進(jìn) CD8+?T 細(xì)胞的功能，起到抗腫瘤免疫的作用。綜上，本研究在飲食攝入的營(yíng)養(yǎng)素中篩選到一種具有優(yōu)秀抗腫瘤作用的化合物??TVA?，通過滅活?GPR43?，激活?CD8+?T ?細(xì)胞的增殖，起到抗腫瘤作用。作為一種天然的食品成分，TVA 具有很高的藥物轉(zhuǎn)化潛力。同時(shí)，研究中使用的方法也對(duì)未來闡明循環(huán)營(yíng)養(yǎng)素在人類健康和疾病中先前未知的生理和病理作用具有廣泛的影響。讓我們一起期待后續(xù)的進(jìn)展吧~當(dāng)下，抗腫瘤相關(guān)研究依舊如火如荼，TargetMol?可為您提供?抗癌活性化合物庫(kù)、GPCR 靶點(diǎn)分子庫(kù)、Trans-Vaccenic acid?等多種多抗腫瘤靶向分子，多種規(guī)格，現(xiàn)貨供應(yīng)，大包裝更有超大折扣，助力您后續(xù)的藥物研發(fā)工作。歡迎點(diǎn)擊下方產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)產(chǎn)品頁(yè)查看，如感興趣或有疑問可私聊 T 仔咨詢噢~Trans-Vaccenic acid（TVA）是一種天然存在的反式脂肪酸，存在于反芻動(dòng)物的脂肪和乳制品中。可通過 GPCR-CREB 通路調(diào)控 CD8+ T 細(xì)胞增殖，具有抗腫瘤活性。好了，今天的 T 仔號(hào)文獻(xiàn)列車即將到站。希望大家科研順利哦，我們下次再見~[3]?Song J, Wang Y, Fan X, et al. Trans-vaccenic acid inhibits proliferation and induces apoptosis of human nasopharyngeal carcinoma cells via a mitochondrial-mediated apoptosis pathway. Lipids Health Dis. 2019;18(1):46. Published 2019 Feb 9. doi:10.1186/s12944-019-0993-8[4]?Fan?H,?Xia?S,?Xiang?J,?et?al.?Trans-vaccenic acid reprograms CD8+?T cells and anti-tumour immunity. Nature. Published online November 22, 2023. doi:10.1038/s41586-023-06749-3
