從很多方面來看，產(chǎn)業(yè)資助都是臨床試驗(yàn)的重要甚至是不可替代的資金來源。
本研究旨在分析產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中的參與度，產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中的參與度已明顯下降，從 2000 年的 43.61% 降至 2020 年的 24.68%。為了剖析產(chǎn)業(yè)資助臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)并診斷其近期的下降趨勢，本研究分析了 ClinicalTrials.gov 中的 435,561 條原始記錄，以重新審視產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中不斷變化的角色及其深遠(yuǎn)影響。
在過去的二十年中，產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中所占的比例總體上呈下降趨勢，但在環(huán)太平洋地區(qū)（不包括美國和中國）的特定地區(qū)，產(chǎn)業(yè)資助仍是臨床試驗(yàn)的主要資金來源。與將產(chǎn)業(yè)資助與臨床試驗(yàn)晚期階段聯(lián)系起來的傳統(tǒng)觀點(diǎn)相反，在且僅在第一階段臨床試驗(yàn)中，產(chǎn)業(yè)資助所占比例高于公共資助。最重要的是，產(chǎn)業(yè)資助對流行性疾病的貢獻(xiàn)小于對非傳染性疾病的貢獻(xiàn)。
在認(rèn)識到整個產(chǎn)業(yè)普遍存在的這一困境后，外部合作和開放式創(chuàng)新的互補(bǔ)作用應(yīng)得到重視，以幫助促進(jìn)研發(fā)決策，從而提高晚期臨床試驗(yàn)的投資回報。分析結(jié)果提醒政策制定者和產(chǎn)業(yè)利益相關(guān)方，需要進(jìn)一步鼓勵產(chǎn)業(yè)資助參與流行病臨床試驗(yàn)。
由于學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界在臨床試驗(yàn)中的合作日益密切，自 21 世紀(jì)初以來，產(chǎn)業(yè)資助已成為臨床試驗(yàn)的重要資金來源。盡管如此，產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中的參與度不斷變化，盡管全球工業(yè)化程度不斷提高，但產(chǎn)業(yè)資助的參與度卻出現(xiàn)了明顯的下降，但下降趨勢仍不明確。產(chǎn)業(yè)資助具有爭議性的功能和貢獻(xiàn)也使其成為臨床試驗(yàn)的一把雙刃劍。雖然產(chǎn)業(yè)資助對臨床質(zhì)量的獨(dú)特影響早已被詳細(xì)研究過，但產(chǎn)業(yè)資助近年來的減少及其背后的深層次驅(qū)動因素仍是一個明顯的研究空白。本研究分析了 ClinicalTrials.gov 中的 435,561 條原始記錄，以重新審視產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中不斷變化的角色及其深遠(yuǎn)影響。橫跨23 年（2000-2022 年）的縱向數(shù)據(jù)顯示，在過去二十年中，雖然產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中所占的比例總體上在下降，但在環(huán)太平洋地區(qū)（不包括美國和中國）的特定地區(qū)，產(chǎn)業(yè)資助仍然是臨床試驗(yàn)的主要資金來源。與將產(chǎn)業(yè)資助與臨床試驗(yàn)晚期階段聯(lián)系起來的傳統(tǒng)觀點(diǎn)相反，我們發(fā)現(xiàn)，在且僅在第一階段臨床試驗(yàn)中，產(chǎn)業(yè)資助所占比例高于公共資助。最重要的是，數(shù)據(jù)驅(qū)動的結(jié)果顯示，產(chǎn)業(yè)資助對流行性疾病的貢獻(xiàn)小于對非傳染性疾病的貢獻(xiàn)。
世紀(jì)之交，產(chǎn)業(yè)資助的臨床試驗(yàn)比例一度從 20 世紀(jì)的 15.52% 迅速上升到 2000 年代的 40.98%。一個重要原因是新法規(guī)的出臺要求提高臨床試驗(yàn)的財務(wù)成本，這使得非產(chǎn)業(yè)資助的低成本臨床試驗(yàn)難以開展。制藥巨頭因密集的并購交易而不斷擴(kuò)張，以及生物技術(shù)革命后生物技術(shù)巨頭的出現(xiàn)，也促使 2000 年代產(chǎn)業(yè)資助者對臨床試驗(yàn)的興趣與日俱增。盡管如此，制藥公司的參與最終將產(chǎn)業(yè)資助的臨床試驗(yàn)塑造成一個缺乏學(xué)術(shù)誠信的標(biāo)簽，并導(dǎo)致最近十年產(chǎn)業(yè)資助的比例不斷下降，從 2000 年代的 40.98% 降至 2010 年代的 28.85%（2020 年代前三年為 25.23%）。隨著產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中的衰落，產(chǎn)業(yè)資助受到了普遍的批評。在過去二十年中，業(yè)界資助臨床試驗(yàn)的弊端已被詳細(xì)揭示和批評。其中最廣為人知的弊端之一就是臨床結(jié)果被選擇性報告或數(shù)據(jù)處理不當(dāng)?shù)母怕瘦^高。其他缺點(diǎn)還包括數(shù)據(jù)訪問不暢、對患者的義務(wù)不明確、開放共享的途徑有限，以及對突破性療法的保守態(tài)度。相比之下，公共資助臨床試驗(yàn)的比例從 2000 年代的 59.02% 增加到 2010 年代的 71.15%，并在 2020 年代的前三年增加到 74.77%。將公共資助進(jìn)一步細(xì)分為大學(xué)資助和醫(yī)院資助將有所幫助。具體來說，從 2000 年代到 2010 年代，醫(yī)院資助臨床試驗(yàn)的增長率（從 13.27% 增長到 20.92%）明顯高于大學(xué)資助臨床試驗(yàn)的增長率（從 33.31% 增長到 44.76%）。換句話說，是醫(yī)院資助搶占了產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中的份額。
圖1 臨床試驗(yàn)資助來源與時間分布
在產(chǎn)業(yè)資助和公共資助的臨床試驗(yàn)中，數(shù)量最多的是北美洲（50.93% 和 36.42%），尤其是美國（47.29% 和 32.12%）。緊隨北美之后的是歐洲（31.47% 和 27.18%）和東亞（15.34% 和 11.11%）。雖然總體趨勢大致相同，但與公共資助的臨床試驗(yàn)相比，產(chǎn)業(yè)資助的臨床試驗(yàn)在地理分布上更集中于上述三大地區(qū)（即北美、歐洲和東亞）。隨著臨床試驗(yàn)（尤其是三期臨床試驗(yàn)）成本的增加，產(chǎn)業(yè)資助者逐漸傾向于將臨床試驗(yàn)外包，并將臨床試驗(yàn)地點(diǎn)轉(zhuǎn)移到發(fā)展中國家。另一個客觀原因是亞洲國家，尤其是印度和中國，在過去二十年中崛起，成為關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的患者貢獻(xiàn)者。與公共資助相比，產(chǎn)業(yè)資助更集中于北美和歐洲，當(dāng)臨床試驗(yàn)的首選地點(diǎn)逐漸從發(fā)達(dá)地區(qū)轉(zhuǎn)移到發(fā)展中地區(qū)時，產(chǎn)業(yè)資助也會受到更多的影響。
圖2 臨床試驗(yàn)資助來源與空間分布
醫(yī)院資助的臨床試驗(yàn)的地理分布與公共資助的臨床試驗(yàn)幾乎相同。但值得注意的是，醫(yī)院資助的臨床試驗(yàn)的地理分布有所不同：最多的是歐洲（35.48%），其次是東亞（27.76%）和北美（16.68%）。在北美洲，企業(yè)和大學(xué)在資助試驗(yàn)方面更為活躍，而醫(yī)院資助者在這里的作用則相對較小。盡管北美擁有最多的產(chǎn)業(yè)資助臨床試驗(yàn)，但產(chǎn)業(yè)資助的比例仍然維持在 39.22% 的較低水平。一個潛在的原因可能是美國政府資助系統(tǒng)在臨床試驗(yàn)中的作用日益增強(qiáng)。同樣，歐洲、中東和非洲地區(qū)的公共資助比例較高，即非洲（78.62%）、中東（70.48%）和歐洲（66.34%）。與之相比，北亞（80.58%）、太平洋地區(qū)（77.99%）和中美洲（67.33%）的臨床試驗(yàn)產(chǎn)業(yè)資助比例最高。
圖3 按資助類型劃分的全球臨床試驗(yàn)格局
晚期試驗(yàn)缺乏產(chǎn)業(yè)資助
盡管傳統(tǒng)觀點(diǎn)傾向于認(rèn)為產(chǎn)業(yè)資助與晚期臨床試驗(yàn)的關(guān)系最為密切，但據(jù)觀察，在且僅在 1 期臨床試驗(yàn)中，產(chǎn)業(yè)資助所占比例高于公共資助。據(jù)報道，在產(chǎn)業(yè)資助的臨床試驗(yàn)中，24.95% 和 25.40% 屬于 1 期和 2 期試驗(yàn)，而 3 期和 4 期試驗(yàn)分別只占 4.12% 和 1.96%。相比之下，公共資助的臨床試驗(yàn)在不同階段的分布較為平均：7.92% 和 13.08% 的臨床試驗(yàn)屬于第一和第二階段，6.21% 和 6.60% 的臨床試驗(yàn)屬于第三和第四階段。大學(xué)資助的臨床試驗(yàn)和醫(yī)院資助的臨床試驗(yàn)的分布與公共資助的臨床試驗(yàn)的分布沒有明顯差異。從另一個角度看，57.98% 的 1 期臨床試驗(yàn)由企業(yè)資助，而 54.03% 的 2 期、77.50% 的 3 期和 88.48% 的 4 期臨床試驗(yàn)由公共部門資助。由于制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)成本不斷增加，研發(fā)效率不斷下降，產(chǎn)業(yè)參與者不得不采取 "killer early, kill fast "的策略，以盡早終止不必要且高成本的晚期臨床試驗(yàn)。隨著制藥公司作為資助者的作用不斷下降，公共資助目前在晚期臨床試驗(yàn)中發(fā)揮著重要作用。
圖4 臨床試驗(yàn)資助來源與臨床階段分布
針對流行性疾病的臨床試驗(yàn)更難得到產(chǎn)業(yè)資助
本節(jié)將選擇具有代表性的疾病，以比較資助者類型在非傳染性疾病和流行性疾病中的不同作用。關(guān)于非傳染性疾病，選擇了世界衛(wèi)生組織定義的最常用的四大類型，包括心血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病。在流行病方面，也有四種選定疾病，包括 COVID-19、MERS、H1N1 和 SARS。表研究發(fā)現(xiàn)，在針對非傳染性疾病的臨床試驗(yàn)中，32.82%由企業(yè)資助，67.18%由公眾資助（其中 38.63%由大學(xué)資助，20.33%由醫(yī)院資助）。至于針對流行病的臨床試驗(yàn)，差距則更大：26.90%的臨床試驗(yàn)由產(chǎn)業(yè)資助，73.10%由公共資助（包括 40.23%由大學(xué)資助，22.00%由醫(yī)院資助）。一般來說，與針對非傳染性疾病的臨床試驗(yàn)相比，針對流行性疾病的臨床試驗(yàn)更有可能得到公共部門的資助。此外，不同疾病或治療類型的具體情況也可能不同。關(guān)于干細(xì)胞療法，據(jù)報道，目前的監(jiān)管要求不利于低成本臨床醫(yī)生主導(dǎo)的試驗(yàn)，而有利于產(chǎn)業(yè)資助的臨床試驗(yàn)。關(guān)于 COVID-19，既有研究強(qiáng)調(diào)，大流行爆發(fā)后，產(chǎn)業(yè)資助者資助臨床試驗(yàn)的平均響應(yīng)時間會更長。一般認(rèn)為，公共資助在流行病臨床試驗(yàn)中具有更多的利益和優(yōu)勢。大流行后，對流行病治療的醫(yī)療需求得不到滿足，這進(jìn)一步暴露了產(chǎn)業(yè)資助的弱點(diǎn)，包括無法平衡研究利益和資本回報，以及平均反應(yīng)時間較長。可以合理地推斷，這些弱點(diǎn)是近期臨床試驗(yàn)中產(chǎn)業(yè)資助減少的必然原因。
圖 5臨床試驗(yàn)資助來源與適應(yīng)癥分布
注：NCD = 非傳染性疾病；CVD = 心血管疾病；CRD = 慢性呼吸道疾病正如第二部分所介紹的，2000 年代以來，越來越多的文獻(xiàn)概述了臨床試驗(yàn)中產(chǎn)業(yè)資助的若干弊端，尤其是由于產(chǎn)業(yè)資助者的潛在利益沖突而對試驗(yàn)設(shè)計、結(jié)果質(zhì)量和數(shù)據(jù)可重復(fù)性造成的負(fù)面影響。然而，自 2010 年代以來，新一輪的獎學(xué)金也提醒我們，產(chǎn)業(yè)資助的臨床試驗(yàn)也有其獨(dú)特的優(yōu)勢。首先，由于企業(yè)的法律和道德要求，產(chǎn)業(yè)資助的臨床試驗(yàn)比公共部門資助的臨床試驗(yàn)更有可能被披露。此外，即使整體透明度可能仍需提高，產(chǎn)業(yè)資助的臨床試驗(yàn)的平均報告速度更快，而一些大學(xué)資助的臨床試驗(yàn)甚至不知道其報告要求。最重要的是，產(chǎn)業(yè)資助還能提高沒有足夠相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的研究人員開展臨床試驗(yàn)的成功率。這種轉(zhuǎn)變與公眾對產(chǎn)業(yè)資助不斷變化的看法是分不開的，公眾開始強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)資助結(jié)構(gòu)多樣化的好處。上述研究結(jié)果可能會為臨床試驗(yàn)中產(chǎn)業(yè)資助的特點(diǎn)增添新的有價值的維度。從時間上看，在過去二十年中，產(chǎn)業(yè)資助在臨床試驗(yàn)中所占的比例總體上一直在下降。但從地域上看，在環(huán)太平洋地區(qū)（即太平洋地區(qū)、北亞、日本、中美洲和墨西哥，但不包括美國和中國）的特定地區(qū)，產(chǎn)業(yè)資助仍是臨床試驗(yàn)的主要資金來源。雖然本研究將告誡人們不要過度依賴產(chǎn)業(yè)資助，但衛(wèi)生政策支持和產(chǎn)業(yè)稅收激勵措施應(yīng)有助于鼓勵美國和中國的臨床試驗(yàn)資助更加多元化，因?yàn)槊绹椭袊找鎳?yán)格的報告標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)監(jiān)控正在損害產(chǎn)業(yè)資助者的利益。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，產(chǎn)業(yè)資助與臨床試驗(yàn)的晚期階段有關(guān)，而學(xué)術(shù)界則與臨床試驗(yàn)的早期階段有關(guān)，與之相反的是，在且僅在一期臨床試驗(yàn)中，產(chǎn)業(yè)資助所占的比例高于公共資助。對于晚期階段的高成本臨床試驗(yàn)，近年來產(chǎn)業(yè)資助者比以往更加謹(jǐn)慎。這一趨勢與制藥企業(yè)研發(fā)效率長期存在但近來日益嚴(yán)重的困境有關(guān)。認(rèn)識到整個產(chǎn)業(yè)普遍存在的這一困境，外部合作和開放式創(chuàng)新的互補(bǔ)作用應(yīng)得到重視，以幫助促進(jìn)研發(fā)決策，從而提高晚期臨床試驗(yàn)和醫(yī)藥創(chuàng)新的投資回報。最重要的是，數(shù)據(jù)驅(qū)動的結(jié)果顯示，與非傳染性疾病相比，產(chǎn)業(yè)資助對流行性疾病的貢獻(xiàn)較小。對于政策制定者以及相關(guān)產(chǎn)業(yè)的利益相關(guān)者來說，這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)提醒他們，在流行病后時期，需要通過研發(fā)補(bǔ)貼或產(chǎn)學(xué)研合作和眾籌等方式，進(jìn)一步激勵產(chǎn)業(yè)資助參與流行病臨床試驗(yàn)。由于產(chǎn)業(yè)資助也有其獨(dú)特的優(yōu)勢，因此產(chǎn)業(yè)資助的過快和/或過度減少可能并不是未滿足醫(yī)療需求的積極信號。相反，建議采取客觀中立的態(tài)度來判斷和評估其在臨床試驗(yàn)中的作用，尤其是在尚未建立強(qiáng)大的公共資助體系的特定領(lǐng)域。最后，產(chǎn)業(yè)資助者的減少在很大程度上源于大藥廠資助者的減少。盡管人們習(xí)慣性地認(rèn)為大藥廠的壟斷和近年來的并購熱潮導(dǎo)致了產(chǎn)業(yè)的馬太效應(yīng)，但臨床試驗(yàn)格局卻呈現(xiàn)出相對不同的景象，即排名前 10 位的大藥廠分享的比例越來越小。由于大藥廠研發(fā)效率下降、體制僵化和系統(tǒng)性創(chuàng)新危機(jī)，從 2005 年開始，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)出現(xiàn)了反向馬太效應(yīng)。這一趨勢，再加上 COVID 疫情和金融衰退，最終導(dǎo)致產(chǎn)業(yè)資助者在臨床試驗(yàn)方面的能力和興趣不斷下降。
圖 6.臨床試驗(yàn)中大藥廠資助者和產(chǎn)業(yè)資助者的減少
J Huang. Diagnosing the declining industry sponsorship in clinical research. Scientometrics, 2024, forthcoming. DOI :10.1007/s11192-023-04887-z.聲明:本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時間刪除內(nèi)容
