根據(jù)全球臨床試驗收錄網(wǎng)站clinicaltrials和中國臨床試驗登記平臺chinadrugtrials，11月共18款創(chuàng)新藥進入III期階段，其中8款來自中國藥企。這些在研藥物針對的疾病領(lǐng)域主要是腫瘤，覆蓋靶點不乏JAK1、CLDN18.2、KRAS G12C等熱門靶點，也包括CD40L和CYP11A1這類新興靶點。本文篩選其中7款重點產(chǎn)品加以介紹。2023年11月進入III期階段的創(chuàng)新藥
注：1.信息來源于clinicaltrials和chinadrugtrials。2.僅登記創(chuàng)新藥，微創(chuàng)新和生物類似藥不包括在內(nèi)。3.同一款藥物在同一天啟動多項III期臨床，適應(yīng)癥合并記錄；同一款藥物在一個月內(nèi)啟動多項III期臨床，以最早登記者準。4.PRAME：黑色素瘤中優(yōu)先表達抗原；EZH2：調(diào)味增強子同源物2；TTR：轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白；OX40L：也稱為CD252，是OX40的配體；CYP11A1：細胞色素P450家族11亞家族A成員1；CD40L：也稱為CD154，是CD40的配體；IDUA：艾杜糖苷酶。JAK1/2抑制劑蘆可替尼乳膏在白癜風適應(yīng)癥上的成功為JAK抑制劑賽道的激烈競爭找到了另一條出路，此后便有多款高選擇性JAK抑制劑加入攻克白癜風的隊伍，包括JAK3抑制劑利特昔替尼、JAK1抑制劑Povorcitinib和JAK1抑制劑烏帕替尼。開展白癜風III期研究的JAK抑制劑
Povorcitinib是第一款啟動白癜風III期臨床的JAK1抑制劑。今年10月，Incyte在歐洲皮膚病和性病學(xué)會（EADV）大會上公布了Povorcitinib治療廣泛性非節(jié)段性白癜風的IIb期研究的52周數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，45mg組和75mg組患者的T-VASI分別改善了42.7%和41.3%，F(xiàn)-VASI分別改善了63.8%和64.4%。在關(guān)鍵次要終點上，45mg組和75mg組分別有37.0%和37.9%的患者達到T-VASI 50。安全性方面，最常見的治療期間不良事件（TEAE）是COVID-19（36.1%）、血肌酸磷酸激酶升高（13.3%）、痤瘡（12.0%）、疲勞（10.8%）和頭痛（9.6%）。適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌目前，全球已有7款非選擇性PARP抑制劑（包括1款復(fù)方）獲批上市，還有一款已提交上市申請，市場競爭非常激烈。
非選擇性PARP抑制劑幾乎都會對PARP2產(chǎn)生抑制效果，但有研究表明，PARP2對腫瘤抑制的影響微乎其微，反而可能導(dǎo)致血液毒性。因而，提高對PARP1的選擇性成為了PARP抑制劑賽道的突圍選擇。AZD5305（saruparib）是目前開發(fā)進度最快的一款PARP1抑制劑，正在開展聯(lián)合醫(yī)生選擇（醋酸阿比特龍/達羅他胺/恩扎盧胺）對比安慰劑聯(lián)合醫(yī)生選擇治療轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的III期EvoPAR-Prostate01研究（n=1800）。研究的主要終點為放射學(xué)無進展生存期（rPFS）。
LY3537982是禮來差異化開發(fā)的新一代KRAS G12C抑制劑，對KRAS G12C突變H358肺癌細胞的抑制活性遠超已上市產(chǎn)品sotorasib和adagrasib。
今年4月，禮來在AACR大會上公布了LY3537982的I期研究結(jié)果。截至2023年1月3日，該研究的劑量遞增部分共納入了84例接受過中位3線（0-9）系統(tǒng)治療的患者，其中包括26例NSCLC，23例結(jié)直腸癌（CRC），14例胰腺癌（PANC）以及21例其它癌種。該部分患者接受單藥LY3537982治療。總體來看，LY3537982的安全性良好，沒有觀察到劑量限制性毒性（DLT），最大耐受性劑量（MTD）也未達到。最常見的（發(fā)生率≥10%）TEAE是腹瀉（36%）、乏力（17%）、便秘（16%）、惡心（16%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（12%），且大多數(shù)為1級。4例（4.8%）患者出現(xiàn)3級以上治療相關(guān)不良事件（TRAE），1例患者因TRAE降低治療劑量或停藥。7例患者此前曾因毒性而停用其它KRAS G12C抑制劑，但在該研究中只出現(xiàn)了2級以下TRAE，且目前仍在接受LY3537982治療。
在NSCLC隊列，8例初治患者的客觀緩解率（ORR）為38%（3/8），疾病控制率（DCR）為88%（7/8）。14例經(jīng)治患者的ORR為7%，DCR為64%（9/14）。
來源：2023 AACR大會在劑量擴展部分，16例NSCLC患者接受LY3537982+帕博利珠單抗治療，其中初治患者的ORR為78%（7/9），DCR為100%，經(jīng)治患者的ORR為25%（1/4），DCR為75%（3/4）。
SHR2554是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可以選擇性強效抑制野生型和突變型EZH2酶活性。全球共7款臨床在研選擇性EZH2抑制劑，而SHR2554是首個進入III期階段的國產(chǎn)EZH2抑制劑。中后期在研選擇性EZH2抑制劑
I期研究（n=113）結(jié)果顯示，67%的400mg劑量組患者和17%的350mg劑量組患者出現(xiàn)DLT。最常見的3級或4級TRAE是血小板計數(shù)減少（18%）、中性粒細胞計數(shù)減少（9%）、白細胞計數(shù)減少（8%）和貧血（6%）。18例患者發(fā)生嚴重TRAE，2例患者因TRAE死亡。療效方面，43%（46/107）的患者實現(xiàn)總體緩解。此外，在22例可評估療效的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者中，14例（64%）達到總體緩解，估計的PFS為8.5個月；57%（4/7）的PTCL非特指型患者達到總體緩解，估計的DOR為3.3個月，PFS為5.5個月；67%（10/15）的血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 (AITL) 患者達到總體緩解，未達到DOR，未達到PFS。今年1月，SHR2554被NMPA納入突破性療法，用于治療難治性PTCL。一個月后，恒瑞將SHR2554在除大中華區(qū)以外的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化獨占權(quán)利有償許可給Treeline公司，總交易額為6.95億美元。
前列腺癌是全球第四大常見癌癥，也是男性第二大常見癌癥。前列腺癌在擴散到前列腺以外時即轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC），這類患者對雄激素受體（AR）抑制劑沒有反應(yīng)。在臨床試驗中，mCRPC患者的總生存期約為3年，而在生活中甚至更短。
研究表明，類固醇激素以及其它可以激活A(yù)R信號通路的前體與前列腺癌的發(fā)展和激素耐藥相關(guān)。這也是mCRPC患者需要激素療法和AR抑制劑以外的治療選擇的原因。
CYP11A1是一個非常小眾的靶點，其作用在于可以抑制類固醇的生物合成過程。全球僅兩款在研藥物，MK-5684便是其中一款。
II期研究結(jié)果顯示，45例mCRPC患者接受MK-5684+醋酸氟氫可的松+地塞米松治療后，超過50%患者的PSA（前列腺特異性抗原）降低了50%以上。在17例可評估療效的患者中，至少有4例實現(xiàn)了部分緩解（PR）。
基于上述積極結(jié)果，默沙東啟動了兩項III期臨床試驗，分別探索MK-5684作為mCRPC患者的二線治療和三線治療的潛力。
SAR441344（frexalimab）可阻斷適應(yīng)性免疫細胞（T/B細胞）和先天性免疫細胞（巨噬細胞和樹突狀細胞）激活并發(fā)揮功能必需的CD40/CD40L共刺激通路，同時不會耗竭淋巴細胞，以此達到治療多發(fā)性硬化癥的急性和慢性神經(jīng)炎癥目的。該產(chǎn)品的開發(fā)進度在CD40L賽道處于第一梯隊，有望成為該疾病領(lǐng)域首款CD40L靶向藥物。后期在研CD40L靶向藥物
在II期研究中，frexalimab可將MS患者的新釓增強T1大腦病灶面積減少89%。若III期研究順利完成，賽諾菲計劃在2025年提交frexalimab用于治療多發(fā)性硬化癥的上市申請。除此之外，賽諾菲也另辟蹊徑探索該藥物在保護1型糖尿病患者的胰島β細胞功能上的潛力，似有將其與用于延緩1型糖尿病進展的teplizumab（商品名：Tzield）打組合拳之意。適應(yīng)癥：CLDN18.2陽性胃癌或胃食管交界處腺癌ASKB589注射液是AskGene Pharma自主研發(fā)的、擁有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的ADCC增強型第二代抗CLDN18.2人源化單抗，研發(fā)進度與安斯泰來zolbetuximab和創(chuàng)勝集團osemitamab同處于全球前三家。一項I/II期研究的劑量擴展部分結(jié)果顯示，有可測量病灶且至少有過一次治療后腫瘤評估的CLDN18.2中高表達患者接受6mg/kg和10mg/kg的ASKB589聯(lián)合CAPOX（奧沙利鉑+卡培他濱）治療后，經(jīng)研究者確認的客觀緩解率（cORR）為79.2%, 疾病控制率（DCR）達95.8%。CLDN18.2賽道的競爭已進入白熱化階段，多達68款靶向藥物處于臨床階段，其中多數(shù)為抗體藥物和ADC藥物。先驅(qū)者zolbetuximab已率先沖刺終點，追隨者能爭取多少市場份額，值得期待一下。聲明:本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時間刪除內(nèi)容
