新藥首次臨床！發現新型MCL-1抑制劑可顯著消退腫瘤，但可惜了......

?

我們知道，癌細胞為了瘋狂擴張，會阻斷細胞的凋亡途徑，實現持續的細胞增殖。這一內在凋亡的過程由B細胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白家族控制，其中抑凋亡因子和促凋亡因子之間的相互作用決定細胞是否會經歷程序性死亡。因此，針對抑/促凋亡因子也是癌癥治療的一種方案。

?

MCL-1 是一種 BCL-2 家族中的抗凋亡因子，在腫瘤維持和存活中發揮關鍵作用，也是多種抗癌療法的耐藥因子。然而，大多數 MCL-1 抑制劑都存在成藥性問題，如需要破壞高親和力的內源蛋白質-蛋白質相互作用，以及與抗凋亡蛋白結合的淺、疏水性結合口袋。這些問題阻礙了有效的 MCL-1 抑制劑進入臨床試驗，并進一步限制其被批準用于癌癥治療的可能性。

?

近日，一項Ⅰ期臨床試驗公開了一種新型 MCL-1 抑制劑?ABBV-467?作為單藥治療的效果，可有效促進癌細胞凋亡，延緩腫瘤生長。

?

▲點擊圖片可跳轉原文

?

發現ABBV-467

該團隊先前的研究表明，MCL-1 依賴的細胞在暴露于 MCL-1 抑制劑后會迅速凋亡，且 MCL-1 基因敲除會導致線粒體的形態改變和致命的心臟功能障礙，對多個組織產生有害影響， 因此，他們認為通過間歇的靜脈注射 MCL-1 抑制劑，既可以誘導抗腫瘤活性，也能更好保障患者的安全。

?

綜合以上考慮，研究人員通過?FRET（熒光共振能量轉移）技術進行篩選，發現一種對髓系白血病具有抑制作用的?MIK665，對 MCL-1 有很高的親和力。進一步的，研究人員對?MIK665?進行結構優化，最終設計并合成了一種高效并具備選擇性的 MCL-1 抑制劑?ABBV-467。該分子具有理想的藥物特性和藥代動力學性質，適用于進行直接 MCL-1 抑制的人類患者靜脈注射研究。

?

▲ABBV-467的結構設計

?

接下來，研究人員評估了?ABBV-467?作為單藥的療效。發現在攜帶 AMO-1 腫瘤的小鼠中，ABBV-467 的單次靜脈注射誘導了顯著且劑量依賴性的腫瘤生長抑制效果。這種效果在多發性骨髓瘤（MM）模型中同樣能觀察到，并且?ABBV-467?引發腫瘤細胞死亡的效果十分顯著，其所需的濃度小于其它臨床相關的 MCL-1 抑制劑。

但是，在急性髓系白血病（AML）的模型中，單獨使用 ABBV-467 無法有效抑制腫瘤生長。因此，研究人員評估了 ABBV-467 與標準護理藥物（SOC）聯合應用的效果。

傳統 SOC 藥物如?venetoclax?和?azacitidine，以及它們的組合用藥對于 OCI-AML2（人急性髓系白血病細胞系）的生長都沒有明顯影響。ABBV-467?與?5-azacitidine?聯合應用也無法有效抑制腫瘤生長。但是，當?ABBV-467?+?venetoclax?或?ABBV-467?+?venetoclax?+?5-azacitidine?聯合應用時，就可以觀察到顯著的腫瘤抑制（腫瘤生長抑制率達到 99%）。在 120 天后，62.5%的動物依舊保持無腫瘤狀態。

?

▲ABBV-467 與 venetoclax 聯合使用在 MM 和 AML 移植瘤模型中誘導腫瘤消退（上下滑動查看）

?

首次臨床試驗

接下來研究人員進行了 ABBV-467 的藥理特性、毒理學研究，發現 ABBV-467 對心血管功能沒有明顯影響（包括血壓、心率和心電圖參數等）。基于以上研究結果，研究人員開展了 ABBV-467 的首次臨床試驗（NCT04178902）。

?

共有 8 名多發性骨髓瘤（MM）復發/難治患者分別在 3 個不同的劑量升級隊列中接受 ABBV-467 的治療。

?

結果顯示，在這 8 名患者中，?有 4 名患者（50%）出現肌鈣蛋白升高。肌鈣蛋白升高現象在不同劑量組中都有發生，這些升高是在首次輸注后的第一次血液檢測（4小時后）時發現的。

▲ABBV-467 治療后發生了血清肌鈣蛋白T水平升高

?

基于肌鈣蛋白升高這一現象，研究人員決定在達到 ABBV-467 預期有效劑量之前終止該試驗。

?

但值得注意的是，一名多發性骨髓瘤（MM）患者在使用 0.16mg/kg ABBV-467 的劑量期間，患者的疾病得以穩定約 8 個月。在此之前，該患者已經嘗試了 10 種治療方案，包括蛋白酶體抑制劑（ixazomib、bortezomib?和?carfilzomib）、免疫調節劑（lenalidomide?和?pomalidomide）、CD38 單克隆抗體（daratumumab）、SLAMF7 單克隆抗體（elotuzumab）、化療藥物（melphalan）和皮質類固醇，但可惜的是都沒有達到顯著的治療效果。

?

▲在接受ABBV-467治療并取得疾病控制的患者中，游離輕鏈κ/λ比率（青色）和免疫球蛋白G（橙色）水平

小結

綜上，該研究開發了一種名為 ABBV-467 的 MCL-1 小分子抑制劑，它展現出對依賴 MCL-1 的腫瘤細胞系有著迅速觸發細胞程序性凋亡的作用。在體內，ABBV-467的間歇性給藥單獨使用或與 venetoclax 聯合使用，在抑制人類血液系統癌癥異種移植物的生長方面顯示出潛力。基于臨床前數據，針對多發性骨髓瘤患者展開了 ABBV-467 的臨床試驗。結果顯示，ABBV-467 治療可能帶來疾病控制（1名患者有顯著效果），但也可能導致部分患者血漿中心肌肌鈣蛋白水平升高（8名患者中的4名）。

?

總之，研究的結果強調了 MCL-1 抑制劑的潛在療效，但也提出了有關心臟毒性的擔憂，需要進一步的研究以更好地理解 MCL-1 抑制劑的安全性和有效性。

此外，這項研究中所涉及的化合物?MIK665?、?venetoclax、azacitidine??、AMG 176?、AZD5991?等陶術都可以提供噢，有任何問題歡迎私信咨詢~

?

參考文獻：

Yuda, J., Will, C., Phillips, D.C. et al. Selective MCL-1 inhibitor ABBV-467 is efficacious in tumor models but is associated with cardiac troponin increases in patients. Commun Med 3, 154 (2023). https://doi.org/10.1038/s43856-023-00380-z

?